Skip to content

Spontaniczne zapalenie nerwu wzrokowo-kręgowego mózgu w modelu transgenicznego mysiej autoimmunizacji komórek T / komórek B ad 5

3 miesiące ago

52 words

Przede wszystkim mysz NOD rozwija się z cukrzycą typu przy zmiennej częstotliwości w ciągu 40 tygodni (4). Spontaniczna choroba autoimmunologiczna była również zgłaszana w OUN. Spontaniczne EAE zaobserwowano u myszy transgenicznych ze specyficznym dla TCR białkiem zasadowym mieliny (MBP) w kontekście I-Au (11, 12) przy niskiej częstotliwości: <15% w warunkach konwencjonalnych i 0% w warunkach SPF (11). Wyższe częstotliwości obserwowano w nieobecności limfocytów regulatorowych u transgenicznych myszy transgenicznych o podwójnej transgenicznej charakterystycznej dla MBP TCR na tle B10.PL (TCRMBP) skrzyżowanych z myszami z niedoborem genu aktywującym rekombinazę (myszy TCRMBP x RAG (3 /, odnośnik 12) . Co ciekawe, te transgeniczne myszy, bardzo podobne do naszego modelu podwójnie transgenicznego, wykazywały aktywowane specyficzne dla antygenu komórki T tylko w OUN, które pozostawały niewykrywalne w narządach obwodowych (12). Myszy z OSE rozwinęły chorobę z szybkością około 50% w ciągu pierwszych 10 tygodni życia, chociaż żaden z 2 rodzicielskich szczepów transgenicznych T i komórek B nie był. Powstaje pytanie, które zdarzenia wyzwalają EAE u myszy z OSE. Zasadniczo można przewidzieć zarówno pozytywne, jak i negatywne czynniki uruchamiające, które osłabiają mechanizmy kontrolne w dół. W ludzkiej chorobie autoimmunologicznej zdarzenia wyzwalające są zwykle związane z reakcjami zapalnymi wokół infekcji. Sygnały te mogą obejmować mimikrę molekularną między determinantami mikrobiologicznymi i autoimmunologicznymi (13), superantygenami drobnoustrojowymi (14) i środowiskami zapalnymi wytworzonymi przez wrodzone odpowiedzi immunologiczne (15). Dane z eksperymentalnych modeli spontanicznej autoimmunizacji są jednak sprzeczne. Tak więc w transgenicznych myszach z receptorami komórek T dla MBP, spontaniczne EAE było często odnotowywane w koloniach o niskich standardach higienicznych, podczas gdy myszy tego samego szczepu pozostawały zdrowe, gdy były utrzymywane w czystości (11). W uderzającym kontraście, spontaniczna cukrzyca typu u myszy NOD pojawiała się częściej w. Czystym. niż w. brudnym. kolonie (4, 16). Myszy OSE z naszej kolonii, hodowane w warunkach SPF lub konwencjonalnych, rozwinęły spontaniczne EAE w bardzo podobnym tempie. Ataki EAE zostały wywołane przez sygnały wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, które w większości działają na lokalne APC. Na przykład, leczenie reaktywnych białek proteolipidowych myszy transgenicznych TCR z bakteryjną toksyną CpG lub Bordetella pertussis uderzająco zwiększało częstość występowania spontanicznego EAE (17). Te bodźce nie wpłynęły na rozwój EAE u myszy z OSE (dane nie pokazane). Alternatywnie, choroba autoimmunologiczna została wytrącona u zwierząt po osłabieniu ich populacji limfocytów T regulatorowych (18). Wyczerpanie przypuszczalnych regulacyjnych komórek T od częściowo opornych myszy B10.S zwiększało indukowalność EAE (19) lub zaostrzyło ustalony EAE u myszy SJL / J (20). Stosując aktualne protokoły zubożania przy użyciu przeciwciał anty-IL-2R i anty-GITR, nie byliśmy w stanie wpływać na występowanie spontanicznej choroby Devic w naszej kolonii myszy. Jednak zauważyliśmy niską częstotliwość (<2%) CD4 + CD25 + CD69. Komórki T u myszy (dodatkowa Figura 8). Ponadto, nie byliśmy w stanie wykryć różnic w częstotliwości komórek regulatorowych Foxp3 u zdrowych i chorych OSE myszy (szczegóły patrz Dodatkowa Figura 8). Specyficzne narządowo choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (21) i myasthenia gravis (22), wydają się być wynikiem patogennych interakcji między autoreaktywnymi limfocytami T i B. Pojawiają się dowody, że przynajmniej w podgrupie przypadków stwardnienia rozsianego, komórki B i T współdziałają w celu wywołania choroby (2). Rzeczywiście, komórki B i komórki plazmatyczne są dość powszechnymi składnikami uszkodzeń SM (23, 24). Ponadto, płyn mózgowo-rdzeniowy charakteryzuje się charakterystycznym składem produktów limfocytów B, oligoklonalnych pasm Ig, które wydają się być wynikiem odpowiedzi immunologicznej kierowanej antygenem (25, 26). Wreszcie, immunoterapie ukierunkowane na komórki B i ich produkty odniosły sukces w klasycznym SM (27) i chorobie Devic (28). Dotychczasowe modele EAE były wykorzystywane głównie do badania roli limfocytów T w autoimmunizacji OUN, ale wciąż istnieje niewiele badań na temat autoimmunologicznych komórek B. W kilku badaniach badano wkład komórek B w patogenezę EAE, albo przez zubożenie (29, 30), albo za pomocą myszy transgenicznych z uszkodzonymi genami Ig (31. 33), ale rola specyficznych dla autoantygenu komórek B została w dużej mierze zaniedbana . Opisany tutaj podwójnie transgeniczny szczep myszy, który uważamy za nowy, wypełnia tę lukę. Myszy OSE są podwójnie transgeniczne dla receptorów komórek T i B specyficznych dla tego samego autoantygenu mieliny, MOG. Autoimmunologiczne komórki T i B mogą zatem oddziaływać na kilku poziomach, aby wywołać chorobę. Po pierwsze, wiadomo, że komórki B specyficzne względem antygenu skutecznie wychwytują nawet wysoce rozcieńczony antygen białkowy poprzez ich powierzchniowe receptory Ig, przetwarzają antygen, a następnie prezentują go swoistym komórkom T w kontekście odpowiednich determinant MHC (34). [hasła pokrewne: lowisko zgoda, biustonosze na duzy biust, dieta montignaca przepisy ] [przypisy: na czym polega rezonans magnetyczny, błonnik witalny gdzie kupić, zatańcz ze mną cda ]