Skip to content

Zaburzenia remodelingu macierzy płucnej czesc 4

1 miesiąc ago

774 words

Mechanizmy apoptozy komórek nabłonkowych u pacjentów rozwijających się ARDS lub UIP są nadal niejasne, ale ostatnie dowody wskazują na szlak ligandu Fas / Fas (40. 42). Implikacja, że nabłonkowa apoptoza jest zdarzeniem wczesnym, jest ważną koncepcją, zarówno dlatego, że może wyjaśnić znaczną część rozpadu funkcji bariery, jak i ponieważ aktywacja kaskady sygnalizacyjnej Fas zakończona apoptozą może również prowadzić do uwalniania prozapalnych mediatorów i jawnego stanu zapalnego ( 43). Ekspresja IL-8 i zapalenie neutrofilowe występują w wyniku aktywacji Fas w makrofagach (44). Apoptoza, stan zapalny i przebudowa macierzy w płucach są misternie powiązane. Wreszcie, okazało się, że kluczowe szlaki sygnałowe, przez które dochodzi do komunikacji nabłonka i mezenchymu (embrionalnej tkanki łącznej) w celu wywołania rozwoju płuc, pojawiły się ostatnio podczas urazu płucnego (45). Choć to pole wciąż się rozwija, perspektywy nowych mechanistycznych spostrzeżeń są obiecujące. Wykorzystując wskazówki z modeli bezkręgowców, badania rozwoju kręgowców kręgowców zidentyfikowali kilka mediatorów przesłuchu nabłonkowego i mezenchymalnego, w tym sonicznego hedgehog (SHH), naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), czynnika wzrostu fibroblastów 10, TGF-pi / morfogenicznego białka kości, Wnt, fibronektyna i inne (46. 48). Każdy z tych mediatorów ma odpowiadające receptory komórkowe, które inicjują szlaki sygnałowe. Integracja tych szlaków sygnałowych sprzyja proliferacji, migracji, różnicowaniu i apoptozie komórek nabłonka dróg oddechowych i mezenchymalnych podczas morfogenezy dróg oddechowych. Co najmniej dwa z tych szlaków i prawdopodobnie inne są aktywne w odpowiedzi na uszkodzenie płuc u ludzi. SHH, wydzielony ligand zarodkowych komórek nabłonkowych krytycznych dla wczesnego tworzenia dróg oddechowych, pojawia się ponownie w odpowiedzi na uszkodzenie i sprzyja proliferacji, zwłaszcza komórek neuroendokrynnych w nabłonku dróg oddechowych (49). Można oczekiwać, że SHH będzie również promować mezenchymalną ekspansję, co zachęci do dalszych badań (50). Innym szlakiem jest przekazywanie sygnału przez a-kateninę, czynnik transkrypcyjny połączony z cytoplazmatycznymi ogonami nabłonkowych białek adhezyjnych (kadheryn) i zaangażowany w promowanie ruchliwości komórek nabłonkowych i inwazji macierzy (51). P-katenina została ostatnio znaleziona przez immunobarwienie w jądrach hiperplastycznych komórek nabłonkowych i komórek podobnych do fibroblastów w obrębie ognisk fibroblastycznych pacjentów UIP (52). Akumulacja nukleinowa a-kateniny jest bezpośrednią konsekwencją sygnalizacji Wnt, kolejnej krytycznej sieci sygnalizacyjnej do wczesnego rozwoju płuc (53). Znakomity dalszy cel sygnalizacji a-kateniny, MMP7 ulega silnej ekspresji w płucach pacjentów UIP i wykazano, że jest ważną proteazą w regulacji zarówno apoptozy komórek nabłonkowych, jak i migracji komórek nabłonkowych (54, 55). Modyfikacja nabłonkowo-mezenchymalna (EMT), konsekwencja sygnalizacji a-kateniny, jest wiodącą drogą przebudowy matrycy i zwłóknienia w uszkodzonych tkankach nerki, wątroby i sutka, gdzie pojawienie się miofibroblastów wydzielających macierz częściowo wynika z stymulowanych komórek nabłonka. do poddawania EMT szlakami sygnałowymi TGF-a 1, EGF i Wnt / a-katenina (56, 57). Dowody na aktywną ścieżkę Wnt w remodelowaniu macierzy płuc są raczej wstępne, ale atrakcyjna koncepcja, że EMT może promować oddziaływania nabłonkowo-mezenchymalne nie tylko przez ruch komórek nabłonka fibroblastoidalnego w kontakcie z rezydentnymi fibroblastami, ale także przez promowanie prowizorycznego inwazji i organizacji macierzy. przez komórki nabłonka przechodzące ten domniemany fenotypowy przełącznik. Udokumentowane zaangażowanie szlaków sygnałowych, o których wiadomo, że są znaczące w zwłóknieniu płuc w rozwoju EMT w innych tkankach, zachęca do badań mających na celu zbadanie znaczenia tej ścieżki w zaburzeniach remodelowania macierzy płucnej. Podsumowując, wczesna i powtarzana stymulacja komórek nabłonka i obrażenia oraz wynikająca z tego interakcja z komórkami zapalnymi i mezenchymalnymi, pojawiły się jako punkt centralny w zaburzeniach remodelingu macierzy płucnej (Figura 2). Interwencja terapeutyczna wymaga jednak potwierdzenia podejrzewanych zdarzeń molekularnych. Pod tym względem niedobór genu docelowego u myszy okazał się nieoceniony. Wnioski wyciągnięte z genetycznie zmienionych myszy Badania nad włóknieniem płuc u myszy w dużej mierze wykorzystały model indukowanego lekiem uszkodzenia płuc, zwłóknienie płuc wywołane przez bleomycynę. Model ten wywodzi się z obserwacji klinicznych, że stosowanie bleomycyny jako leku przeciwnowotworowego u ludzi jest ograniczone przez rozwój rozległego uszkodzenia komórek nabłonka pęcherzyków i rozwój zwłóknienia płuc (58). Model myszy ma kluczowe elementy nie tylko toksyczności bleomycyny u ludzi, ale także znaczące patologiczne cechy zaburzeń przebudowy macierzy z nieznanej przyczyny (Tabela 1): uszkodzenie komórek nabłonka, zapalenie i wysięki pęcherzyków płucnych, aktywacja fibroblastów i ekspansja z nowym odkładaniem kolagenu, oraz zagęszczone ściany pęcherzykowe ze zmniejszoną podatnością płuc
[hasła pokrewne: dieta montignaca przepisy, biustonosze na duzy biust, herbata czarna właściwości ]
[hasła pokrewne: polipy woreczka żółciowego, na czym polega rezonans magnetyczny, błonnik witalny gdzie kupić ]