Skip to content

Skierowanie na fibroblasty związane z nowotworem poprawia chemioterapię raka poprzez zwiększenie wewnątrznormalnego poboru leku

1 miesiąc ago

751 words

Fibroblasty związane z nowotworem są kluczowymi regulatorami nowotworzenia. W przeciwieństwie do komórek nowotworowych, które są genetycznie niestabilne i często ulegają mutacjom, obecność genetycznie bardziej stabilnych fibroblastów w przedziale nowotworowo-zrębowym czyni je optymalnym celem do immunoterapii nowotworów. Komórki te są również głównym źródłem kolagenu typu I, który przyczynia się do zmniejszenia wychwytu chemoterapeutyków w nowotworach i odgrywa istotną rolę w regulowaniu wrażliwości guza na różne chemioterapeutyki. Aby konkretnie zabić fibroblasty związane z nowotworem, skonstruowaliśmy doustną szczepionkę DNA skierowaną na białko aktywujące fibroblasty (FAP), które jest specyficznie nadeksprymowane przez fibroblasty w zrębie guza. Poprzez pośredniczone przez komórki T CD8 + zabijanie fibroblastów związanych z nowotworem, nasza szczepionka skutecznie hamowała wzrost komórek guza pierwotnego i przerzutowanie opornej na wiele leków mysiej okrężnicy i raka sutka. Ponadto, tkanka nowotworowa myszy zaszczepionych FAP wykazała znacznie zmniejszoną ekspresję kolagenu typu I i do 70% większy wychwyt leków chemioterapeutycznych. Co najważniejsze, myszy zaszczepione pFap leczone chemioterapią wykazywały 3-krotne wydłużenie długości życia i znaczną supresję wzrostu guza, przy czym 50% zwierząt całkowicie odrzuciło prowokację komórek nowotworowych. Ta strategia otwiera nowe miejsce dla kombinacji immuno- i chemioterapii. Wprowadzenie Staje się coraz bardziej oczywiste, że antygeny nowotworowe są nieuchwytnymi celami terapii raka (1). Można to wytłumaczyć różnorodnymi cechami charakterystycznymi unikalnymi dla komórek nowotworowych, w tym mutacjami ich antygenów i niedostateczną prezentacją antygenu komórkom T z powodu obniżenia poziomu antygenu MHC klasy I (2. 4). Ponadto, defekty szlaków sygnałowych apoptozy, jak również regulacja w górę inhibitorów apoptozy, takich jak surwiwina, XIAP lub członkowie antyapoptotyczni z rodziny bcl-2 (5), powodują oporność nie tylko na zabijanie za pośrednictwem komórek T, ale także na efekt wywoływania apoptozy. środków chemioterapeutycznych. Aby pokonać te przeszkody, genetycznie bardziej stabilne komórki w zrębie guza mogą okazać się obiecującym celem komórkowym w immunoterapii nowotworów. Coraz częściej zdajemy sobie sprawę, że przedział podścieliska odgrywa kluczową rolę w tworzeniu się guzów i inwazji (6. 8). Wykazano, że komórki zrębu stymulują transformację normalnych komórek nabłonka i wytwarzają czynniki wzrostu, cytokiny i chemokiny, które aktywują sąsiadujące ECM i indukują selekcję i ekspansję komórek nowotworowych (6, 7). Wcześniejsze badania wykazały, że komórki nowotworowe zaszczepione w zawiesinie nie mają właściwości rakotwórczych, natomiast fragmenty guzów litych zawierających ich zręby doprowadziły do wzrostu guza (9). Ta aktywowana ECM nadała również oporność chemiczną, w której pośredniczą integryny a1, które przylegają do fibronektyny, prowadząc do aktywacji kinazy tyrozynowej stymulowanej przez ai-integrynę, która hamuje apoptozę wywołaną chemioterapią. Pokazano to w wrażliwych na doksorubicynę komórkach szpiczaka, które rozwinęły oporność po przyleganiu do fibronektyny (8). W rzeczywistości ostatnie doniesienia wskazują, że odrzucenie nowotworu można osiągnąć przez modulację fibroblastów nowotworowo-zrębowych (10) lub przez zaburzenie sieci guza-podścieliska (11, 12). Ponadto wykazano, że makrofagi i fibroblasty związane z nowotworem syntetyzują białka, takie jak VEGF, TGF-pi i IL-10, które przyczyniają się do miejscowego środowiska immunosupresyjnego i powodują, że komórki nowotworowe są bardziej chemooporne (13. 17). Fibroblasty w zrębie guzów syntetyzują białko aktywujące fibroblastę (FAP), białko transbłonowe typu II, które działa jako proteaza serynowa. FAP ulega nadmiernej ekspresji w ponad 90% fibroblastów zrębu związanych z rakiem okrężnicy, piersi i płuc (18). Przejściową nadekspresję FAP można również znaleźć podczas gojenia się ran i w niektórych płodowych tkankach mezenchymalnych. Dodatkowo, doniesiono, że enzym ten rozszczepia żelatynę i kolagen typu I (19), a zatem jest zaangażowany w przebudowę ECM. Nadekspresja FAP podobno prowadzi do promowania wzrostu guza i wzrostu potencjału przerzutowego, podczas gdy leczenie przeciwciałami anty-FAP lub pulsacyjnymi komórkami dendrytycznymi hamuje wzrost guza (20, 21). Co więcej, ekspresja guza i podścieliska oraz organizacja kolagenu typu I, który jest głównie wytwarzany przez fibroblasty, jest odwrotnie skorelowany z wewnątrzmacicznym wychwytem różnych cząsteczek, takich jak IgG (22), BSA (23) lub czynniki chemioterapeutyczne (24); to uzasadnia udział przedziału podścieliska w oporności na chemioterapię. Fibroblasty w zrębie guza wykazują również oznaki różnicowania w kierunku mięśni gładkich o właściwościach kurczliwych, które mogą przyczyniać się do zwiększonego ciśnienia płynu śródmiąższowego (25). Podsumowując, odkrycia te sugerują, że antygen FAP z podścielaniem guzów może służyć jako nowy cel dla aktywnych szczepień przeciwko rakowi, szczególnie w połączeniu z chemioterapią.
[patrz też: sanatoria nad morzem nfz, łowisko u roberta, u bogdana ]
[patrz też: łowisko u bogdana, łowisko u roberta, u bogdana ]