Skip to content

IFN- chroni krótkoterminowe linie komórek raka jajnika przed lizy CTL poprzez mechanizm zależny od CD94 / NKG2A ad 7

3 miesiące ago

797 words

Mogą one dostrajać odpowiedzi komórek T przez podniesienie progu wyzwalania TCR (39), tym samym służąc jako mechanizm tolerancji obwodowej (40). Opisano również, że komórki T wykazujące ekspresję KIR są bardziej odporne na indukowaną aktywacją śmierć komórek, a zatem cząsteczki KIR są zaangażowane w rozwój komórek T pamięci długotrwałej (41). Receptor CD94 / NKG2A hamuje wytwarzanie cytokin i aktywność cytolityczną limfocytów T specyficznych względem antygenu (20). W ostatnich badaniach wykazano, że niezdolność przeciwwirusowych komórek T CD8 + do kontrolowania indukowanej przez wirus onkogenezy była wynikiem zwiększonej ekspresji receptorów CD94 / NKG2A na komórkach T (22). Tak więc, sygnał negatywny zapewniany przez interakcję ligand-NKR może dominować nad sygnałem wyzwalającym za pośrednictwem HLA klasy I i TCR. Jednak w większości ludzkich systemów wirusowych i nowotworowych ten efekt hamujący był tylko częściowy, ponieważ można go było pokonać przez zwiększenie stężeń epitopów peptydów na komórkach docelowych (39, 42). W niniejszym badaniu obserwowano ochronę za pośrednictwem CD94 / NKG2A przy wszystkich testowanych stężeniach peptydów (Figura 1d), co wskazuje, że jakość sygnału hamującego, a nie siła sygnału dodatniego, determinują aktywność cytolityczną komórek T. Głównym ligandem dla CD94 / NKG2A jest HLA-E (7, 12-14). Ekspresja HLA-E jest regulowana w górę przez IFN-y. Może to wynikać ze zwiększonej dostępności peptydów pochodnych od sekwencji liderowej z innych cząsteczek HLA klasy I, ale wykazano, że ekspresja ekspresji HLA-E regulowanej przez IFN -. Jest również mediowana na poziomie transkrypcji (43). IFN-y, w synergii z białkiem UL40 cytomegalowirusa, chroni cele przed komórkami NK poprzez regulację w górę HLA-E (44). Nasze badanie reprezentuje pierwszy przykład pośredniczonej przez IFN – ochrony tarcz nowotworowych od komórek T CD8 + eksprymujących CD94 / NKG2A. To odkrycie może mieć ważne biologiczne implikacje i popiera hipotezę wysuniętą przez Moser et al. ten IFN-. uwalniana podczas odpowiedzi przeciwwirusowej lub przeciwnowotworowej może prowadzić do zwiększonej sygnalizacji hamowania do specyficznych wobec antygenu komórek T niosących receptory CD94 / NKG2A i tym samym wyłączać ich funkcje efektorowe (22). Pokazujemy również, jako nowe odkrycie, że autologiczne TAL są niezdolne do lizy leczenia OVAC traktowanych IFN – y z powodu sygnałów hamujących dostarczanych przez receptory CD94 / NKG2A. Podczas gdy OVAC były chronione przed lizą CTL, inne linie komórek nowotworowych, w tym długotrwała linia komórkowa raka jajnika Caov-4 propagowana in vitro, były w rzeczywistości bardziej wydajnie zabijane po IFN-y. leczenie (tabela 1). Spekulowaliśmy, że ta obserwacja może być wyjaśniona przez regulację w górę HLA-E przez IFN-y na OVAC, ale nie (lub w mniejszym stopniu) na inne linie komórek nowotworowych. Badając ekspresję mRNA HLA-E, stosując ilościowy test PCR w czasie rzeczywistym, wykazaliśmy, że IFN-y indukuje ekspresję HLA-E w pierwotnych hodowlach komórek nowotworów jajnika, ale także w długotrwałej linii komórkowej raka jajnika Caov-4 (Figura 4a). Nie było korelacji między poziomem regulacji HLA-E a ochronnym działaniem IFN-y na liniach komórek nowotworowych (dane nie pokazane). Z powodu braku odczynników serologicznych nie można było zbadać roli ekspresji powierzchniowej HLA-E. Jednak nasze dane wskazują, że poziom ekspresji HLA-E wywołany przez IFN-y nie mógł sam wyjaśnić rozbieżności między krótkoterminowymi i długoterminowymi liniami komórek nowotworowych. Wiązanie badań rozpuszczalnych rekombinowanych cząsteczek HLA-E i rozpuszczalnych białek CD94 / NKG2A ujawniło progowe zachowanie interakcji między HLA-E i CD94 / NKG2 (45). Wykazano, że charakter peptydu sekwencji liderowej HLA klasy I złożonego z HLA-E wpływał na wiązanie HLA-E z CD94 / NKG2A i że silne wiązanie korelowało z funkcjonalną zdolnością hamowania różnych alleli HLA (12). 13, 15, 33). Pokazano, że peptyd sekwencji liderowej pochodzący z HLA-G pośredniczy w szczególnie silnym wiązaniu kompleksu peptydowego HLA-E z CD94 / NKG2A (45). W rzeczywistości zasugerowano, że interakcja między HLA-E i CD94 / NKG2A reprezentuje układ nienakładający się, receptor-ligand komplementarny do HLA-G / LIR-1, dzięki któremu komórki NK rozpoznają komórki wyrażające HLA-G (46). Zgłaszamy nowe odkrycie częstej ekspresji HLA-G na świeżo wyizolowanych niehodowanych komórkach nowotworowych pochodzących z wodobrzusza u pacjentów z rakiem jajnika (Figura 4b). Ekspresję powierzchniową HLA-G stwierdzono w 53% próbek nowotworu, ale stopniowo utracono ją po propagacji in vitro, chociaż wciąż była wykrywalna w całkowitych lizatach komórkowych wszystkich OVAC (Figura 4c). Utratę ekspresji powierzchni HLA-G po hodowli in vitro wykazano wcześniej w raku nerki i sugerowano, że częstość występowania ekspresji HLA-G in vivo może być wyższa niż ta stwierdzona na ustalonych liniach komórek nowotworowych (9).
[hasła pokrewne: biustonosze na duzy biust, sezam właściwości lecznicze, polipy woreczka żółciowego ]
[patrz też: zatańcz ze mną cda, leclerc godziny otwarcia, jak naturalnie rozjaśnić włosy ]