Skip to content

Odpowiedzi limfocytów T CD8 + Multichpitope na szczepionkę peptydową NY-ESO-1 powodują nieprecyzyjne ukierunkowanie guza ad 7

2 miesiące ago

818 words

Wyizolowaliśmy trzy typy populacji limfocytów T CD8 +, które wyraźnie odróżniały się od ich wzoru wybarwienia multimerycznego i ich odmiennej, drobnej swoistości rozpoznawania peptydów NY-ESO-1. Co ciekawe, populacje zidentyfikowane przez multimery zawierające 9-159 po stymulacji in vitro pacjentów. PBMC z peptydem 157-167 były większe niż większość innych populacji, co sugeruje, że limfocyty T CD8 + swoiste dla tego peptydu mogą dominować w ogólnej odpowiedzi na szczepionkę. Co ważne, wybarwienie pacjentów ex vivo. PBMC potwierdziły, że komórki T M9-159 + CD8 + mogą być wykrywane wśród krążących limfocytów z częstotliwością porównywalną lub wyższą niż częstotliwość komórek M9-157 + CD8 +. Warto zauważyć, że dwie dodatkowe populacje zidentyfikowano dla LUD pacjenta 24/1 po wybarwieniu z M 9-158 i M 10-157 (patrz Tabela 2). Ponadto, peptyd 11-157 był zdolny do wiązania się z cząsteczką A2 i był rozpoznawany przez odrębne populacje komórek T CD8 + jako takie. Tak więc, razem, różnorodność odpowiedzi wywoływanej przez peptyd 11-157 i wykrywalna za pomocą multimerów zawierających peptydy NY-ESO-1 obejmowała sześć zachodzących na siebie epitopów rozróżnialnych przez limfocyty T CD8 +. Podstawę molekularną do wywołania tej odpowiedzi na multichpitopę wyjaśniono dzięki odkryciu, że peptyd 11-157 jest wyjątkowo odporny na degradację przez proteazy surowicy i może wiązać się z cząsteczką A2 jako taką. Jest to zgodne z poprzednimi danymi wskazującymi, że chociaż większość peptydów naturalnie związanych z cząsteczką A2 ma długość dziewięciu aminokwasów (24), dłuższe peptydy mogą również wiązać się i być rozpoznawane przez komórki T CD8 + jako odrębne epitopy (25, 26). Peptyd 11-157 zawiera trzy aminokwasy, L158, L159 i M160 w amino-końcowej części peptydu i L167 na końcu karboksylowym, które są głównymi kotwicami do wiązania cząsteczki A2. Dlatego peptyd ten najprawdopodobniej wiąże się i jest prezentowany w połączeniu z cząsteczką A2 w różnych konformacjach. Nasze dane pokazują, że multimery A2 / peptydowe zawierające zachodzące na siebie 9- i 10-mery w regionie 157-167 mogą skutecznie naśladować, podczas wiązania cząsteczki A2, niektóre z tych konformacji, które są rozróżnialne przez limfocyty T CD8 +. Wyniki te ujawniają również, że komórki T CD8 + zdolne do rozpoznawania każdej z tych różnych konformacji są dostępne w repertuarze komórek T CD8 + pacjentów z nowotworem i mogą być szczepione przez szczepionkę. Odpowiedzi limfocytów T CD8 + wielopękopowe na szczepionkę z peptydem antygenowym nowotworu jest wysoce pożądana, jeśli wszystkie lub większość składających się na specyficzne limfocyty T CD8 + rozpoznają epitopy, które są wydajnie przetwarzane i prezentowane przez komórki nowotworowe. Peptyd 9-157 odpowiada epitopowi, który jak wykazaliśmy wcześniej, jest optymalnie rozpoznawany przez reaktywne wobec nowotworu komórki T CD8 + wyizolowane od pacjentów z czerniakiem ze spontanicznymi reakcjami na NY-ESO-1 (11). Niemniej jednak limfocyty T z M9-157 + CD8 + wyizolowane w tym badaniu zarówno ze stymulowanych peptydem PBMC in vitro, jak i, co ważniejsze, bezpośrednio z krążących limfocytów, ex vivo, wykazywały heterogenną funkcjonalną awidność rozpoznawania antygenu i tylko niewielka ich część była reaktywne wobec nowotworów wyrażających NY-ESO-1 (3. Ze względu na równoczesne szczepienie peptydem 9-157 i 11-157, nie jest jasne, czy jeden z tych peptydów, lub oba, indukuje wykrytą 9-157 odpowiedź komórek T CD8 +. Jest możliwe, że komórki T CD8 + o wysokiej zachłanności 9-157 są wyłącznie indukowane przez peptyd 9-157. Na korzyść tej hipotezy, ostatnio obserwowaliśmy silną swoistą wobec NY-ESO-1 (3 reaktywną wobec nowotworu odpowiedź komórek T CD8 + u pacjenta z czerniakiem szczepionego samym peptydem 9-157 w niezależnym badaniu (D. Valmori i D. Speiser, Ludwig Institute for Cancer Research, Oddział w Lozannie, niepublikowane dane). Ze względu na zdolność peptydu 11-157 do wiązania się z cząsteczką A2 w różnych konformacjach, kompleksy A2 / 11-157 mogą stymulować komórki T M9-157 +, które różnią się od stymulowanych przez kompleksy A2 / 9-157 pod względem swoistość, a zatem funkcjonalność awidności rozpoznawania antygenu. Jednakże, ponieważ szczepionka była podawana z różnymi adiuwantami w dwóch próbach (Montanide był stosowany jako adiuwant w próbie Lausanne a), pozostaje możliwe, że zarówno reaktywne wobec nowotworu, jak i nietolerujące reaktywności komórki mogłyby być indukowane przez jeden lub oba 9-157 i 11-157 w formulacji szczepionki tu zastosowanej. Należy zauważyć, że limfocyty A2 / NY-ESO-1 multimer + CD8 + specyficzne dla dwóch spośród zidentyfikowanych tutaj dodatkowych epitopów, w tym 9-159, były nie reaktywne. Co ciekawe, wyniki te są zgodne z danymi uzyskanymi przy użyciu progra- mu prognozowania proteasomów (opracowanego w Wydziale Immunologii Biomatematyki, University of Tübingen, Tübingen, Niemcy, dostępnym pod adresem http://www.paproc.de/) (27 28), który przewiduje miejsce cięcia po reszcie 165, ale nie po reszcie 167
[podobne: u bogdana, błonnik witalny gdzie kupić, lowisko zgoda ]
[więcej w: jak naturalnie rozjaśnić włosy, nefrolog dziecięcy wrocław, dieta montignaca przepisy ]