Skip to content

Inhibitor szlaku czynnika tkankowego-2 jest nowym inhibitorem metaloproteinaz macierzy zewnątrzmacicznej mającym wpływ na miażdżycę

2 miesiące ago

715 words

Degradacja ECM, szczególnie kolagenu śródmiąższowego, sprzyja niestabilności blaszki miażdżycowej, czyniąc miażdżycę skłonną do pęknięcia. Wcześniejsze badania dotyczyły metaloproteinaz macierzy (MMP) w tych procesach, co sugeruje, że rozregulowana aktywność MMP, prawdopodobnie z powodu braku równowagi z endogennymi inhibitorami, sprzyja powikłaniom miażdżycy. Podaje się tutaj, że inhibitor szlaku 2 białka tkankowego inhibitora seryny (TFPI-2) może działać jako inhibitor MMP. TFPI-2 zmniejszyło zdolność śródmiąższowej kolagenazy MMP-1 i MMP-13 do degradacji potrójnie helikalnego kolagenu, podstawowej cząsteczki nośnej ECM w obrębie ludzkiego miażdżycy. Ponadto, TFPI-2 również zmniejszało aktywność żelatynazyn MMP-2 i MMP-9. W przeciwieństwie do. Klasycznego. tkankowe inhibitory MMP (TIMP), ekspresja TFPI-2 in situ korelowała odwrotnie z poziomami MMP w ludzkim naczyniaku. TFPI-2 kolokalizował się głównie z komórkami mięśni gładkich w normalnych pożywkach, jak również z włóknistą nasadką płytki nazębnej. Odwrotnie, region ramion wzbogacony w makrofagi, prototypowe miejsce degradacji macierzy i pęknięcie płytki, zabarwił tylko słabo dla TFPI-2, ale intensywnie dla żelatynaz i kolagenaz śródmiąższowych. Oczywiście, ludzkie jednojądrzaste fagocyty, obfite źródło MMP w obrębie ludzkiego miażdżycy, utraciły zdolność do ekspresji tego inhibitora podczas różnicowania in vitro. Odkrycia te ustanawiają nową, przeciwzapalną funkcję TFPI-2 o potencjalnym znaczeniu patofizjologicznym dla chorób ludzi, w tym miażdżycy tętnic. Wprowadzenie Pomimo swojej nazwy inhibitor 2 szlaku tkankowego (TFPI-2) słabo hamuje czynnik tkankowy (TF) i jak dotąd nie ma zdefiniowanej funkcji fizjologicznej. Pierwotnie sklonowany z ludzkiej biblioteki cDNA łożyska podczas poszukiwania białek domen hamujących Kunitza związanych z sekwencją TFPI-1, TFPI-2s pasuje do sekwencji białka łożyskowego 5 (PP5) i inhibitora proteazy serynowej (MSPI), opisanego uprzednio w fibroblastach skóry. jak również w komórkach łożyska i śródbłonka (EC) (1-3). Chociaż pierwotnie zaproponowano masę cząsteczkową 25 kDa dla nieglikozylowanego białka, immunoreaktywny TFPI-2 zazwyczaj migruje z pozorną masą cząsteczkową 27, 31 i 33 kDa z powodu różnicowej glikozylacji (1, 4). Klonowanie TFPI-2 ujawniło podobieństwa w ogólnej strukturze domeny, jak również znaczną homologię sekwencji aminokwasów z TFPI-1, ważnym regulatorem zewnętrznego szlaku krzepnięcia krwi poprzez hamowanie kompleksu czynnika Xa i czynnika VIIa / TF (1) . Niemniej jednak TFPI-2 tylko słabo hamuje te białka krzepnięcia. Chociaż ustalone cele TFPI-2 obejmują pewne inne proteazy serynowe, np. Kallikreinę, trypsynę, chymotrypsynę i plazminę, jej funkcja biologiczna pozostaje niepewna (1, 2, 5). Co ciekawe, większość TFPI-2 wyrażana przez EC różnego pochodzenia lokalizuje się w ECM (4). Obrót ECM tętnic przyczynia się w znacznym stopniu do różnych chorób, w tym miażdżycy (6). Kolagen śródmiąższowy, zawierający do 60% całkowitego białka płytek, nadaje stabilność włóknistej nasadce uszkodzenia, która oddziela prokoagulant rdzeń lipidowy od krwi (7, 8). W płytkach, które pękły, włóknista nakrywka okolicy barku płytki, prototypowe miejsce pęknięcia, ma szczególnie rzadki kolagen (9, 10). Zatem równowaga między zachowaniem macierzy a degradacją matrycy prawdopodobnie determinuje stabilność płytki, a tym samym ryzyko ostrych powikłań klinicznych, takich jak zawał mięśnia sercowego i udar. Różnorodne proteazy, w tym metaloproteinazy macierzy (MMP), degradują makromolekuły macierzy. Rodzina MMP obejmuje co najmniej 27 członków, którzy mają wspólne elementy strukturalne i są zwykle uwalniani jako nieaktywne zymogeny (11). Zapalne cytokiny, takie jak interleukina-1 (IL-1), TNF-a i ligand CD40 (CD40L), indukują ekspresję MMP w różnych typach komórek, w tym EC, komórkach mięśni gładkich (SMC) i jednojądrzastych fagocytach (M s) (10-16). Osiągnięcie aktywności degradującej macierz wymaga dojrzewania zymogenu MMP (17, 18). Jednakże ekspresja dojrzałych MMP niekoniecznie koreluje z aktywnością degradacji matrycy, ponieważ endogenne inhibitory ściśle regulują aktywność MMP. Takie endogenne inhibitory były uważane za ograniczone do rodziny tkankowych inhibitorów MMP (TIMP) (19. 25). Co ciekawe, ekspresja tej prototypowej klasy inhibitorów nie koreluje odwrotnie ze zwiększoną aktywnością MMP in situ, jak można by oczekiwać przy zwiększonej rotacji macierzy (26, 27). Dodatkowo, niektóre TIMP (np. TIMP-2) są zaangażowane w mediowaną metaloproteinazy typu b (zależną od MT-MMP .) aktywację osobnych członków rodziny MMP (np. MMP-2 i MMP-13), jak również w uwolnienie aktywnych MMP (28, 29)
[więcej w: leclerc godziny otwarcia, sanatoria nad morzem nfz, jak naturalnie rozjaśnić włosy ]
[hasła pokrewne: prohormony skutki uboczne, łowisko mąkolno, łowisko u bogdana ]