Skip to content

Inhibitor szlaku czynnika tkankowego-2 jest nowym inhibitorem metaloproteinaz macierzy zewnątrzmacicznej mającym wpływ na miażdżycę ad 8

2 miesiące ago

690 words

To, czy rzeczywiście wskazuje to na ważniejszą rolę serpiny niż TIMP w regulacji aktywności MMP, pozostaje jeszcze nieokreślone, ponieważ kompartmentalizacja może prowadzić do powstania odrębnych mikrośrodowisk z odpowiadającymi zmianami stosunku MMP / inhibitora. Względny niedobór TFPI-2 in situ w ramieniu płytki, region charakteryzujący się wzmocnioną kolagenolizą, jak również zwiększoną ekspresją MMP-1 i MMP-13 (9), można wytłumaczyć zmniejszoną ekspresją TFPI-2. podczas różnicowania M .. Ta część płytki doświadcza największego stresu obwodowego i jest szczególnie podatna na pęknięcie (49). Hamowanie kolagenaz śródmiąższowych przez TFPI-2 ma szczególny wpływ na stabilność płytki, ponieważ te enzymy są wymagane w początkowym etapie degradacji. Pod tym względem rola MMP-2 jako kolagenazy (50), odkrycie kwestionowane przez inne grupy (51), pozostaje niepewna, ponieważ nie obserwowaliśmy aktywności kolagenolitycznej dla żadnej z żelatynazy w naszych testach kolagenolitycznych. Ponadto, wspierając naszą hipotezę, że brak równowagi TFPI-2 / MMP determinuje w sposób decydujący stabilność płytki, wydaje się, że M, a nie SMC, opracowują większość enzymów rozkładających matrycę, zwłaszcza kolagenaz śródmiąższowych, w ludzkim kaszaku (9, 10, 52-54). . Oprócz zmniejszonej ekspresji w zróżnicowanych makrofagach, obniżone poziomy całkowitego immunoreaktywnego TFPI-2 w płytkach prawdopodobnie wynikają z mniejszej liczby SMC niż zmniejszonej ekspresji TFPI-2 na SMC, ponieważ (a) cytokiny obecne w naczyniach krwionośnych zwiększają ekspresję TFPI-2 przez SMC in vitro, i (b) odpowiednio, ekspresja TFPI-2 in situ jest faktycznie zwiększona w SMC wewnątrz włóknistej otoczki ludzkiego miąższu w porównaniu z tą w nieutrwalonej tkance tętniczej. Wykazanie, że TFPI-2 ogranicza aktywność enzymatyczną MMP, również sugeruje mechanizm, za pomocą którego TFPI-2 zmniejsza degradację macierzy przez wysoce inwazyjne komórki włókniakomięsaka, które nie mogą przenikać do Matrigel w obecności tego serpty (36). Stąd te odkrycia wskazują na nową biologiczną rolę TFPI-2 jako inhibitora degradacji matrycy w miażdżycy tętnic, a także innych przewlekłych chorób zapalnych, takich jak rak. Poprzednie badania wskazujące, że TFPI-2 może uczestniczyć w procesach ochronnych macierzy, opisują hamowanie zależnej od plazmin aktywacji zymogenu MMP przez TFPI-2 (5). Mechanizm pozostał jednak niejasny. Obecne dane ustaliły, że TFPI-2 i MMP mogą oddziaływać przez bezpośrednie interakcje białko-białko, prawdopodobnie obejmujące miejsca oddziaływania różniące się od tych odpowiedzialnych za hamowanie proteinaz serynowych. Oprócz bezpośredniego hamowania plazmin, serpin TFPI-2 może zatem zapobiegać zależnej od plazmin aktywacji przez wiązanie z pro-MMPs, sterycznie przeszkadzając plazminie lub allosterycznie modyfikując zymogen MMP. Co więcej, zaskakujące odkrycie, że serpin TFPI-2 hamuje nieserinezy, można wyjaśnić za pomocą potencjalnego molekularnego mechanizmu hamowania podobnego do działania w TIMP. TIMP składają się z dwóch domen, z których każda zawiera trzy wiązania dwusiarczkowe uważane za koordynujące wymagany jon Zn + w aktywnym miejscu MMP (23). Podobnie, TFPI-2 zawiera trzy domeny, które również zawierają trzy wiązania disiarczkowe każda, prawdopodobnie zapewniając podobny mechanizm hamujący. Podsumowując, obserwowana ekspresja TFPI-2 w SMC zdrowej i chorej tkanki i zmniejszona ekspresja inhibitora w uszkodzonym M (3, zgodnie z danymi in vitro, potwierdza hipotezę, że ten serpin ogranicza degradację ECM w ludzkiej ścianie naczynia. oraz że utrata TFPI-2 może sprzyjać tworzeniu się płytki nazębnej i / lub powikłaniom. To, czy TFPI-2 działa w połączeniu z innymi endogennymi inhibitorami MMP, takimi jak TIMP, oraz czy TFPI-2 istotnie reguluje aktywność MMP in vivo będzie wymagało dalszych badań. Podziękowania Praca ta została częściowo wsparta dotacjami Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi (HL-56985, P. Libby) i występowała podczas kadencji U. Schönbecka jako Paul Dudley White Fellow z American Heart Association. Dziękujemy Marii Muszyńskiej, Eugenii Shvartz, Annie Papautsky i Elissie Simon-Morrissey (Brigham and Women s Hospital) za sprawną pomoc techniczną, Guo Ping-Shi i Carlosowi Lopez-Otinowi za uprzejme oddanie odczynników, oraz Karen Williams za pomoc redakcyjną. Footnotes Obecny adres Marilyn R. Kehry to: IDEC Pharmaceuticals Corp., San Diego, Kalifornia, USA.
[więcej w: nefrolog dziecięcy wrocław, u bogdana, polipy woreczka żółciowego ]
[patrz też: sanatoria nad morzem nfz, prohormony skutki uboczne, łowisko mąkolno ]