Skip to content

Inhibitor szlaku czynnika tkankowego-2 jest nowym inhibitorem metaloproteinaz macierzy zewnątrzmacicznej mającym wpływ na miażdżycę ad 7

2 miesiące ago

725 words

Przedstawiono fotomikrografy filtru o pojedynczej długości fali (x 10) fragmentów kriostatu z miażdżycowych tętnic szyjnych podanych w celu podwójnego znakowania immunofluorescencyjnego w celu kolokalizacji (a) MMP-2 lub (b) MMP-9 (obie czerwone) z TFPI -2 (zielony) we wzmocnionej włóknistym wieczku SMC. (c) Potrójne znakowanie immunofluorescencyjne zlicalizowało MMP-2 (czerwony) z TFPI-2 (zielony) w okolicy barku płytki (po lewej: x 4, po prawej: x 10). Jądra są zabarwione na niebiesko. Fotomikrografy o dużym powiększeniu (x 40) wykazały zróżnicowaną ekspresję (d) MMP-1 lub (e) MMP-13 (obie czerwone) z TFPI-2 (zielony) w wzbogaconym SMC (lewy) lub M. ) obszary ludzkiego miażdżycy; jądra są wybarwione na niebiesko. (f) Ekstrakty białkowe z zamrożonej tkanki nie miażdżycowej tętnicy szyjnej (normalnej), a także blaszki szyjne podzielone na uszkodzenia wykazujące cechy związane ze stabilnymi (włóknistymi) lub wrażliwymi (Athero) łysinkami, analizowano metodą blottingu Western, stosując. TIMP- (u góry),. TIMP-2 (środkowy) lub. TFPI-2 (u dołu). Analiza pięciu normalnych tętnic, pięciu włóknistych i siedmiu miażdżycowych próbek chirurgicznych miażdżycy od różnych dawców wykazała podobne wyniki. Na poparcie tych obserwacji in situ ekstrakty z normalnych tętnic zawierały więcej TFPI-2 niż płytki włókniste, podczas gdy ekstrakty zmian miażdżycowych o morfologicznych cechach wrażliwości wyrażały jeszcze mniej TFPI-2. W przeciwieństwie do tego blaszki miażdżycowe wykazywały bardziej immunoreaktywny TIMP-1 i TIMP-2 niż niedomieszkowane tętnice (Figura 6f). Zatem ekspresja TFPI-2, ale nie TIMP-1 lub TIMP-2, koreluje odwrotnie z ekspresją śródmiąższowych kolagenaz MMP-1 i MMP-13 podczas progresji blaszki (9). Omówienie Obrót matrycy krytycznie determinuje postęp różnych chorób, takich jak rak, artretyzm i miażdżyca (6, 11, 40, 41). Enzymy rozkładające matrycę, takie jak MMP, mogą kontrolować zawartość ECM podczas przerzutów nowotworowych, pogorszenia chrząstki i rozwoju uszkodzeń tętnic i powikłań. Chociaż mechanizmy regulujące aktywność enzymatyczną tych proteinaz mają poważne konsekwencje medyczne, procesy determinujące aktywność MMP pozostają niepełne. Poprzednie prace wykonane przez nas i innych wykazały, że prozapalne cytokiny, takie jak TNF-a a IL-ip, jak również CD40L, indukują ekspresję MMP z komórek związanych z miażdżycą (10, 12-16, 42). Funkcja enzymatyczna wymaga aktywacji zymogenów MMP, prawdopodobnie stymulowanych przez autokatalizę, małych cząsteczek (np. Nadtlenku, peroksynitrytu lub nadtlenku wodoru) lub proteaz (np. Trombiny, plazmin lub MT-MMP) (43. 46). Jednakże ekspresja i uwalnianie aktywnych cząsteczek MMP nie powoduje aktywności degradującej matrycę, ponieważ interakcje z wszechobecnymi endogennymi inhibitorami określają funkcję enzymatyczną w tkankach. Pod tym względem najwięcej uwagi poświęcono rodzinie TIMP (19. 25). Jednak wcześniejsze prace z kilku grup dotyczyły także członków nadrodziny serpin, tj. P 2-makroglobuliny i RECK, w regulacji aktywności MMP (33. 35). W niniejszym raporcie wykazano hamowanie aktywnych MMP przez serpinę TFPI-2, prawdopodobnie przez bezpośrednie interakcje białko-białko, z zastosowaniem domen różniących się od domen odpowiedzialnych za zahamowanie sekrecji proteiny. Co więcej, przedstawione tu wyniki potwierdzają hipotezę, że TFPI-2 związany z matrycą w tkankach bez choroby sprzyja stabilności ECM przez inaktywację MMP i odwrotnie, zmniejszony TFPI-2 może umożliwić zwiększoną degradację macierzy w płytkach, zwiększając ich podatność na pękanie. Odpowiednio, tkanka tętnic niebędąca miażdżycą i jej dominujący typ komórek, naczyniowe SMC, konstytutywnie eksprymowały TFPI-2 in situ i in vitro. Zatem SMC może przyczyniać się do integralności ściany naczynia w sposób podwójny, działając jako główne źródło ECM (47, 48) i wyrażając endogenny inhibitor MMP TFPI-2. Znaczące wiązanie serpin z ECM prawdopodobnie zwiększa lokalną efektywną koncentrację. Wzmocnione barwienie TFPI-2 poszczególnych SMC w otoczce włóknistej w porównaniu z tymi w pożywkach niedotlenionych tętnic jest zgodne z indukowalności in vitro inhibitora przez cytokiny związane z miażdżycą, takie jak IL-1 (3. i TNF-a. Zwiększona ekspresja jak również indukowalne uwalnianie TFPI-2 w odpowiedzi na cytokiny zapalne może działać jako dodatkowa ochrona ECM wytwarzanego przez SMC w miejscach zapalenia. Ponadto, zgodnie z naszą hipotezą, że brak TFPI-2 przyczynia się do zwiększonej degradacji macierzy w naczyniach krwionośnych człowieka, niniejszy raport demonstruje zmniejszone poziomy TFPI-2, ale nie TIMP, w blaszkach miażdżycowych, zmianach, które zawierają obfite MMP (9).
[więcej w: błonnik witalny gdzie kupić, nefrolog dziecięcy wrocław, ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie ]
[hasła pokrewne: biedronka świątniki górne, mozga kanaryjska gdzie kupić, nfz poznań piekary godziny otwarcia ]