Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu czesc 4

2 miesiące ago

771 words

U myszy eksperymentalna manipulacja Tregma ma głęboki wpływ na zapadalność, początek i ciężkość chorób autoimmunologicznych. Zmniejszenie liczby lub funkcji Treg powoduje zaostrzenie choroby, podczas gdy uzupełnianie wadliwych populacji Treg jest korzystne w mysich modelach T1D, MS, SLE lub zapalnych chorobach jelit (IBD) (59. 61). Dodatkowo, ewolucja kilku chorób autoimmunologicznych odzwierciedla jakościowe zmiany zachodzące w czasie w autoreaktywnych efektorowych komórkach T (Teffs) i wpływające na ich zdolność do kontrolowania przez Treg (62. 64). Tak więc rozwój autoimmunizacji odzwierciedla zmiany zarówno patogennych limfocytów T, jak i Treg, co podkreśla fakt, że właściwa równowaga Teffs i Tregs ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia i utrzymania tolerancji obwodowej (65). U ludzi defekty liczby, fenotypu i / lub funkcji Treg opisano w wielu chorobach autoimmunologicznych, w tym T1D i MS (15, 66, 67). Uszkodzona fosforylacja STAT5 po sygnalizacji IL-2, którą obserwowano u pacjentów z T1D i MS, może zmieniać ekspresję Foxp3 i przyczyniać się do utraty obwodowej tolerancji i rozwoju autoimmunizacji (pozycje 68. 70 i Figura 1). Warto zauważyć, że czasami trudno było osiągnąć konsensus co do charakteru i zakresu defektów Treg w T1D i innych chorobach autoimmunologicznych ze względu na sprzeczne doniesienia o liczbie krążących Treg i ich zdolności tłumienia in vitro u pacjentów z T1D w porównaniu ze zdrowymi kontrolami ( 15, 71. 74). Rozbieżności te mogą być częściowo związane z brakiem unikalnego markera linii Treg, brakiem testów in vitro, które wiernie odzwierciedlają funkcję supresyjną in vivo (75), aw większości przypadków fakt, że jedyne komórki są dostępne od ludzi są PBMC, które nie zawsze mogą być odpowiednie do ujawnienia tkankowo specyficznych defektów Treg (76). Immunoregulacja przez odrębne podgrupy Treg Tregs rozwija się zarówno jako wyspecjalizowany podzbiór w grasicy (tTregs), jak opisano powyżej (77, 78), a także w wyniku indukcji Foxp3 w Tconvs po ekspozycji na antygeny na obrzeżach (pTregs), albo w stabilnej postaci. po leczeniu tolerogennym lub po nim (79. 83). Ścieżki rozwoju zarówno tTregs, jak i pTreg wymieniają wymagania dotyczące stymulacji TCR i sygnalizacji IL-2. TGF-. i kwas retinowy są krytyczne dla wytwarzania pTregs i prawdopodobnie biorą udział w preferencyjnej indukcji pTreg w powierzchniach śluzówki, w szczególności w błonie śluzowej jelita (84. 87). Bakterie komensalne odgrywają zasadniczą rolę w generowaniu dużej ilości pTRE w okrężnicy, ponieważ bakterie w jelitach zapewniają środowisko bogate w TGF-y i produkują metabolity, które indukują epigenetyczne modyfikacje, które promują różnicowanie Tconvs w pTregs (88. 91). Nie jest jasne, czy określona nisza tkankowa jest związana z unikalnymi cechami i wymaganiami jelita, czy też wynika to z mechanizmów specyficznych tkankowo w utrzymaniu obwodowej tolerancji w różnych tkankach. Podczas gdy zarówno tTregs jak i pTreg mogą skutecznie tłumić odpowiedzi Tconv in vitro, ich odpowiednia rola w tolerancji obwodowej pozostaje kontrowersyjna (92). Zgromadzone dowody sugerują, że zarówno tTregs, jak i pTregs są wymagane do zapobiegania autoimmunizacji w określonych stanach zapalnych (93. 95). Brak pTregs był związany z zapaleniem w błonach śluzowych, nawet z normalnym przedziałem tTreg (94, 95). Odwrotnie, pTreg są zdolne do kontrolowania autoreaktywnych komórek T specyficznych dla wysp, ale nie specyficznych dla OUN, podczas gdy tTreg mogą kontrolować oba (96). Rodzi to możliwość, że pTregs i tTregs mogą odgrywać wyspecjalizowane i uzupełniające role w tolerancji obwodowej (81). Repertuar TCR Treg i Tconvs jest w dużej mierze odrębny i pokrywa się głównie z Tregami i autoreaktywnymi Tconvami (77, 97. 99). Ponadto wysunięto hipotezę, że tTregs przede wszystkim utrzymują homeostazę odpornościową przez ciągłe kontrolowanie odpowiedzi komórek T przeciwko wspólnym i wszechobecnym autoantygenom, podczas gdy pTreg są generowane lokalnie po rozpoznaniu TSA i, z powodu ich ograniczonej stabilności, przejściowo regulują autoreaktywne odpowiedzi w tkankach (Figura 2). Różnice funkcjonalne i ograniczone nakładanie się TCR między tTregs i pTregs zwiększają ogólną różnorodność repertuaru Treg i mogą być kluczowe dla wymagań obu populacji dla właściwej regulacji odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym własnym antygenom i obcym antygenom. Figura 2 Model prezentacji sampeptydu w kształtowaniu funkcji komórek T i rozwoju autoimmunizacji. Dane montażowe wspierają kluczową rolę w prezentacji autoantygenu w selekcji limfocytów T i autoimmunizacji. Po lewej: w grasicy, komórki T CD4 + o wysokim powinowactwie do antygenów własnych ulegają apoptozie (Tconv A) (i), podczas gdy Tconv B ucieka przed negatywną selekcją (ii) z powodu niskiego powinowactwa do. Klasycznego. stabilne kompleksy peptydowe MHC (pMHC), które powstają przez przetwarzanie i ładowanie autoprzeciwciał na cząsteczki MHC klasy II w późnych endosomach (iv)
[więcej w: biustonosze na duzy biust, biedronka świątniki górne, u bogdana ]
[hasła pokrewne: leclerc godziny otwarcia, jak naturalnie rozjaśnić włosy, nefrolog dziecięcy wrocław ]