Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu ad 8

2 miesiące ago

789 words

Stwierdziliśmy, że autologiczne limfocyty eksprymowane ex vivo in vitro były dobrze tolerowane i długo żyły, a średni poziom peptydu C pozostawał stabilny przez okres do dwóch lat po leczeniu (identyfikator klinicznyTrials.gov NCT01210664), zgodnie z rocznymi danymi uzupełniającymi. małej fazy badam u dzieci z T1D (188). Przyszłe zastosowania kliniczne mogą obejmować zastosowanie genetycznie zmodyfikowanych Treg, które eksprymują geny promujące ich przetrwanie, stabilność, handel lub działanie tłumiące. W modelach cukrzycy, Tregi specyficzne dla antygenu tkankowego są bardziej wydajne niż komórki poliklonalne hamujące autoimmunizację (184, 189). Jednak selektywna ekspansja Treg specyficznych wobec autoantygenu jest trudna ze względu na ich niską częstotliwość prekursorów i niepewność, które antygeny są celem w większości chorób. Przekierowywanie Treści poliklonalnych przez inżynierską ekspresję receptorów swoistych dla antygenu może pomóc w zmniejszeniu tej luki i może również obejść niedoskonałości Treg związane z ekspresją niewystarczających repertuarów TCR, jak ostatnio wykazaliśmy i inni (190. 193). Odkrycia te potwierdzają pogląd, że poliklonalne ludzkie Tregi można zmodyfikować w celu ekspresji TCR swoistych dla własnych antygenów w tkance docelowej w celu poprawy skuteczności terapii Treg w ochronie tej tkanki (15). Co więcej, to podejście można łączyć z terapiami in vitro lub in vivo, mającymi na celu korygowanie innych defektów Treg, takich jak długoterminowe przywracanie defektów sygnałowych IL-2 przez niskodawkową terapię IL-2 in vivo (179). Inne atrakcyjne podejścia do terapii komórkowej obejmują zastosowanie tkanek wytworzonych z ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych (hPSC). Biorąc pod uwagę, że przeszczep grasicy oferuje możliwość ustalenia swoistej dla dawcy tolerancji, hPSC można różnicować na jeden narząd do przeszczepu (np. Trzustkowe komórki A dla T1D) i drugi narząd (np. Grasicę) w celu zapewnienia tolerancji swoistej dla przeszczepu bez potrzeba przedłużonej immunosupresji (194, 195). W połączeniu z takimi strategiami regeneracyjnymi, postępy w genetycznej modyfikacji komórek macierzystych i iPSC mogą wkrótce umożliwić nam stworzenie grasicy lub poprawne defekty w celu modulowania i wymuszania tolerancji. Chociaż te strategie terapeutyczne nie są jeszcze gotowe do użycia w prime time, mają ogromny potencjał, biorąc pod uwagę, że ludzkie embrionalne komórki macierzyste zostały ostatnio użyte do wytworzenia zarówno grasiczych komórek nabłonkowych (196, 197), jak i struktur przypominających wysepki (198, 199), które podsumowują funkcję ich dorosłych zróżnicowanych odpowiedników po przeszczepie myszy lub modeli zhumanizowanych. Wnioski: Pomimo szerokiego zakresu nadmiarowych mechanizmów kontrolujących tolerancję centralną i obwodową, wysoka częstość występowania chorób autoimmunologicznych i trudności z przywracaniem tolerancji u ludzi odzwierciedlają równie silne mechanizmy, które zapewniają skuteczną odpowiedź immunologiczną przeciwko patogenom. Tak więc, wiele szlaków prawdopodobnie będzie musiało być ukierunkowanych, aby przywrócić tolerancję na własne antygeny bez obniżania ogólnej odporności (Figura 3). Dokonano ogromnego postępu w zrozumieniu szlaków kontrolujących reakcje autoimmunizacyjne i defekty związane z różnymi chorobami autoimmunologicznymi, co doprowadziło do wielu nowatorskich podejść terapeutycznych ukierunkowanych na poszczególne ścieżki. W badaniach klinicznych wprowadzono terapie skojarzone o zróżnicowanych wynikach, co podkreśla, że mogą one być bardziej skuteczne; jednakże terapie skojarzone mogą również powodować nowe wyzwania związane z bezpieczeństwem (200). W przyszłości, niestandardowe terapie i terapie skojarzone powinny być informowane nie tylko o ścieżkach uznawanych za ważne w każdej chorobie autoimmunologicznej, ale także o wpływach genetycznych i środowiskowych u każdego pacjenta, ponieważ można przewidzieć, że niektóre terapie będą miały większą skuteczność w zależności od indywidualnych czynników genetycznych. wrażliwość i historia immunologiczna. Ten zwiększony poziom ziarnistości niewątpliwie ujawni dodatkową złożoność w molekularnych i komórkowych interakcjach leżących u podłoża autoimmunizacji, ale jest także związany z poprawą kontroli chorób autoimmunologicznych u poszczególnych pacjentów w nowej erze medycyny precyzyjnej. Podziękowania Dziękujemy członkom laboratorium Bluestone i Anderson za wkład w naukę, która doprowadziła do znacznej części komentarza w tym przeglądzie. Prace te zostały sfinansowane przez Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (dotacje R01AI046643 i R01AI097457); Narodowy Instytut Cukrzycy, Trawienno-Nerek i Chorób Nerek (grant R01DK101622); Fundacja Juvenile Diabetes Research Foundation (granty 17-2011-661 i 17-2013-513); JBRF Collaborative Center for Treg Biology; oraz Kalifornijski Instytut Medycyny Regeneracyjnej (grant RB5-07262). Przypisy Konflikt interesów: małżonek Mark Anderson jest udziałowcem Medtronic i Merck Jeffrey A. Bluestone jest doradcą naukowym dla Juno Therapeutics; członek naukowych komitetów doradczych Flexus Biosciences, Kadmon Corporation, Pfizer i NeoStem (Athelos Division); udziałowiec Macrogenics Inc .; i otrzymuje wsparcie badawcze od NeoStem. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2015; 125 (6): 2250. 2260. doi: 10.1172 / JCI78089.
[hasła pokrewne: nefrolog dziecięcy wrocław, biedronka świątniki górne, dieta montignaca przepisy ]
[hasła pokrewne: łowisko u roberta, u bogdana, lowisko zgoda ]