Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu ad 7

2 miesiące ago

746 words

Leczenie pacjentów z łuszczycą białkiem fuzyjnym Fc specyficznym dla ligandu CD2 (alefacept) powodowało utrzymujące się remisje, nawet po odstawieniu leku u niektórych pacjentów (143, 144). Mechanicznie alefacept preferencyjnie wyczerpuje limfocyty T pamięci efektorowej bez eliminacji Treg (141, 145). Niedawno leczenie T1D alefaceptem okazało się obiecujące, z pewnymi dowodami na skuteczność w badaniu klinicznym II fazy (146). Leczenie przeciwciałem wiążącym receptor Fc anty-CD3 mAb teplizumabem lub oteliksizumabem u pacjentów z nowo rozpoznanym T1D zachowało się. funkcja komórki przez okres do dwóch lat; jednak ani mAb ostatecznie nie zapobiegło zniszczeniu pozostałych. komórki (147. 150). Mechanizmy działania mAb anty-CD3 pozostają niejasne, ale obejmują selektywne zubożenie aktywowanych komórek T i indukcję lub preferencyjne zachowanie komórek o właściwościach regulacyjnych (151-155). Specyficzne dla antygenu terapie tolerogenne będą bezpieczniejsze od niespecyficznych strategii ze względu na mniejsze ryzyko globalnej immunosupresji (125). Terapia antygenowa z powodzeniem zapobiega lub odwraca choroby autoimmunologiczne w modelach myszy NOD i EAE (156. 159), wskazując, że reakcje celowania przeciwko jednemu lub kilku własnym antygenom mogą udaremnić poliklonalne odpowiedzi autoimmunologiczne. Wzbogacenie Treg zaobserwowano po immunoterapii antygenowej u pacjentów z RA i T1D (160. 163). Podawanie komórek sprzężonych z antygenem sprzężonych z etylenem karbodiimidem (jak również, ostatnio, kuleczek powleczonych antygenem) było wyjątkowo skuteczne w przywracaniu tolerancji u myszy NOD i EAE (164. 167). Dodatkowo, ostatnie badanie kliniczne I fazy w MS wykazało, że to podejście zmniejszyło odpowiedź auto-aktywnych komórek T specyficznych wobec mieliny u ludzi (168). Wreszcie, ostatnie badania w T1D skupiły się na doustnym dostarczaniu antygenu w celu promowania tolerancji z powodu postulowanej indukcji Treg i klonalnych mechanizmów anergii / delecyjnych (169). W oparciu o zmniejszenie częstości występowania cukrzycy u niewielkiego zestawu osób z grupy wysokiego ryzyka (170) trwają obecnie szeroko zakrojone badania nad doustną insuliną w celu zapobiegania T1D (ClinicalTrials.gov, identyfikator NCT00419562). Immunoterapie miały na celu przywrócenie kontroli odpowiedzi autoimmunologicznych przez Treg. Główna rola IL-2 w homeostazie i funkcji Treg doprowadziła do strategii terapeutycznych, które mają na celu poprawę sygnalizacji IL-2 w Treg (171). W modelach myszy NOD i EAE leczenie IL-2 o niskiej dawce przywróciło wysoki poziom ekspresji Foxp3 i CD25, poprawiło stabilność Treg i zapobiegło lub przywróciło rozwój autoimmunizacji (76, 109, 172). Podawanie niskiej dawki IL-2 u nowoprzybyłych pacjentów z T1D nie zmieniało metabolizmu glukozy, ale indukowało zależny od dawki wzrost częstości Treg (173). Jednak dawka może znacząco wpływać na wynik, ponieważ terapia niską dawką w porównaniu z dużą dawką IL-2 różnicowo promuje odpowiednio Tregi i Tconv (174). W rzeczywistości, w przeciwieństwie do niskiej dawki IL-2, leczenie myszy NOD wysokimi dawkami przyspieszonej IL-2 progresji cukrzycy (76, 175). Tak więc, podejścia mające na celu wzmocnienie Treg mogą wymagać połączenia leczenia IL-2 z terapiami ukierunkowanymi na chorobotwórcze Teffs. Hamowany przez mTOR rapamycynę selektywnie hamuje proliferację komórek Th1 i Th17, jednocześnie zwiększając przeżywalność Treg (176. 178). Leczenie pacjentów z nowo rozpoznaną T1D rapamycyną i małą dawką IL-2 spowodowało przejściowy wzrost częstości Treg i stabilne przywrócenie sygnalizacji IL-2, która utrzymywała się długo po przerwaniu leczenia (179). Jednak terapia skojarzona również przejściowo uległa pogorszeniu. funkcja komórki i znacznie zwiększona liczba komórek NK i eozynofili, które mogły niekorzystnie wpłynąć na komórki wysp trzustkowych. Tak więc terapia IL-2 zmienia złożoną sieć komórkową i konieczne będą dodatkowe badania w celu zaprojektowania terapii ukierunkowanych na Treg. Lepsza znajomość strukturalnych właściwości wiązania IL-2 z jego receptorami na różnych typach komórek i postęp w bioinżynierii białek może pomóc rozwiązać tę zagadkę poprzez generowanie zmutowanych form IL-2, które selektywnie sygnalizują Tregi (180, 181). Terapia komórkowa w celu przywrócenia tolerancji. Korzystny profil terapeutyczny Treg doprowadził do dużego zainteresowania terapią komórkową opartą na Tregu w transplantacji i chorobach autoimmunologicznych (182). Adopcyjne przeniesienie Tregów hamowało stany zapalne i choroby u myszy EAE, NOD i myszy z IBD i SLE (59, 60, 183, 185). Warto zauważyć, że Tregi ekspandowane in vitro były bardziej skuteczne w kontrolowaniu odpowiedzi autoimmunologicznych niż ich świeżo wyizolowane odpowiedniki (184, 186). Opracowaliśmy klinicznie istotną procedurę generowania dużej liczby CD4 + CD127lo / y CD25 + Treg bez potrzeby stosowania dodatkowych czynników selekcyjnych (71, 72, 187) i stosowaliśmy obecnie obowiązującą dobrą praktykę wytwarzania w. Podawanie Treg pacjentom z T1D
[przypisy: lowisko zgoda, błonnik witalny gdzie kupić, sprzęt rehabilitacyjny dla dzieci ]
[patrz też: prohormony skutki uboczne, łowisko mąkolno, łowisko u bogdana ]