Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu ad 6

2 miesiące ago

724 words

Co ważne, CNS2 zapewnia stabilne dziedziczenie ekspresji Foxp3 i utrzymuje tożsamość linii Treg, działając jako czujnik sygnałów TCR / NFAT i IL-2 / STAT5. Wreszcie kwestie plastyczności i stabilności Treg mają ważne implikacje w kontekście podejść terapeutycznych w chorobach autoimmunologicznych. Potencjalna niestabilność frakcji Treg może spowodować przyspieszenie choroby po terapii opartej na Tregu, co budzi obawy dotyczące zastosowania tego podejścia do chorób, takich jak MS, w którym ciągłe niszczenie tkanki życiowej może prowadzić do zwiększonej zachorowalności. Dlatego ważnym celem terapii opartej na Tregu, jak również terapii mających na celu poprawę supresji za pośrednictwem Treg, będzie stworzenie środowiska, które może zmienić transkryptom Treg i prawdopodobnie sprzyja stabilności linii Treg. Strategie terapeutyczne w celu przywrócenia tolerancji Wiele podejść terapeutycznych ma na celu rekalibrację patogennych / regulacyjnych szlaków immunologicznych w celu przywrócenia tolerancji bez uszczerbku dla mechanizmów obrony przed patogenami (Figura 3). Dotychczas niewiele immunoterapii osiągnęło tolerancję immunologiczną, tj. Brak odpowiedzi na własne antygeny, bez ciągłej immunosupresji. W połączeniu z trudnościami w projektowaniu skutecznych badań klinicznych lub testowania nielicencjonowanych terapii skojarzonych u pacjentów, wiele barier pozostaje w realizacji indukcji tolerancji klinicznej i zasługuje na bardziej krytyczną dyskusję w przyszłości. Poniżej omawiamy postępy w ostatniej dekadzie, które prowadzą do opracowania nowych strategii mających na celu przywrócenie tolerancji (125). Ryc. 3 Strategie terapeutyczne w celu przywrócenia równowagi odpowiedzi patogennych w stosunku do Treg w autoimmunizacji. Choroby autoimmunologiczne są wynikiem braku równowagi patogennych autoreaktywnych komórek Tconv i ochronnych Treg. Wiele immunoterapii chorób autoimmunologicznych ma wspólny cel polegający na przywracaniu tolerancji immunologicznej, ale stosuje różne strategie, aby skosić równowagę odpowiedzi immunologicznych w kierunku dominującej regulacji mediowanej przez Treg. Niektóre układowe terapie, takie jak ATG lub alefacept, resetują równowagę, wywołując masywną, ale selektywną delecję Tconv, w tym autoreaktywnych limfocytów T. Odwrotnie, nowsze podejścia, takie jak niskodawkowa terapia komórkowa IL-2 lub Treg, mają na celu zwiększenie liczby i / lub funkcji Treg do punktu, w którym są w stanie kontrolować autoreaktywne komórki T. Chociaż oba rodzaje podejść okazały się skuteczne w modelach zwierzęcych i sporadycznie u ludzi, monoterapia ta była dotychczas w znacznym stopniu nieskuteczna w leczeniu trwale chorób autoimmunologicznych. Doprowadziło to do przekonania, że terapie skojarzone, które eliminują autoreaktywne limfocyty T i naprawiają defekty Treg, mogą być konieczne do wystarczającego przesunięcia skali immunologicznej w kierunku regulacji i trwalego przywrócenia tolerancji. Systemowe niespecyficzne immunoterapie ukierunkowane przede wszystkim na patogenne autoreaktywne teffs. Terapie immunomodulujące ukierunkowane na autoreaktywne teffs są zaprojektowane do pracy częściowo poprzez usunięcie patogennych komórek, w celu. Zresetowania. układ odpornościowy w kierunku bardziej zrównoważonej homeostazy (126). Biorąc pod uwagę, że Tregi działają w sposób dominujący poprzez tłumienie osób postronnych i wywoływanie. Zakaźnej tolerancji. (127), wiele immunoterapii będących obecnie w fazie rozwojowej rozpoznaje defekty Treg zidentyfikowane w badaniach przedklinicznych, w celu przywrócenia funkcji Treg (15, 128). Antytymocytowa globulina (ATG) wykazała obiecujące wyniki u myszy NOD i małe badanie kliniczne u pacjentów z T1D (129, 130) o potencjale tolerogennym sugerowanym przez jego korzystny wpływ na przedział Treg u myszy i ludzi (130. 132). Niedawne badania II fazy u pacjentów z nowo rozpoznanym T1D nie wykazały wyraźnych korzyści dla monoterapii ATG (133); jednak kombinacja niskiej dawki ATG i G-CSF miała tendencję do zachowania. funkcja komórek w 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia (134). Rozczarowujący wynik monoterapii ATG może być spowodowany nieskutecznym wyczerpaniem limfocytów T pamięci efektorowej, które są szczególnie oporne na delecję lub hamowanie (135, 136) i sugeruje, że wyeliminowanie tych komórek będzie wymagane dla udanego podejścia. Podobnie, ukierunkowanie CD52 na alemtuzumab, ostatnio zatwierdzone w przypadku nawracająco-ustępującego SM, powoduje wyczerpanie limfocytów T i B, z późniejszą repopulacją przez preferencyjną homeostatyczną proliferację pTregs i limfocytów T pamięci efektorowej (137. 139). Ta selektywna ekspansja podzbiorów komórek T może uwzględniać zarówno skuteczność leku, jak i wysoką częstość innych stanów autoimmunologicznych obserwowanych u jednej trzeciej leczonych pacjentów (140). Podobnie, CD2 ulega ekspresji na prawie wszystkich ludzkich komórkach T, ale jest najbardziej eksprymowany w pamięci i patogenny Teffs w autoimmunizacji (141, 142)
[patrz też: na czym polega rezonans magnetyczny, biustonosze na duzy biust, lowisko zgoda ]
[patrz też: mozga kanaryjska gdzie kupić, nfz poznań piekary godziny otwarcia, sanatoria nad morzem nfz ]