Skip to content

Zaburzenia remodelingu macierzy płucnej ad 6

4 tygodnie ago

739 words

Na przykład sygnalizacja TGF-P ma różne skutki w płucach embrionalnych i dorosłych. Aktywny TGF-P1 hamuje proliferację nabłonka pęcherzyków płucnych. W zarodkowym płucu nadmierna ekspresja TGF-P prowadzi do niedorozwoju i braku rozwoju pęcherzyków płucnych (67). W dojrzałym płucu nadekspresja TGF-P prowadzi do postępującego zwłóknienia (68). Jednym z kluczowych etapów regulacji SMAD jest ekspresja hamujących elementów SMAD, głównie SMAD 6 i 7, które działają zapobiegając produktywnemu tworzeniu się kompleksów między SMAD 2 i 3 (Figura 3) (66). Silnymi induktorami SMAD7 są IFN-y i IL-7 (69). Indukowanie hamujących SMAD przez IFN-y jest ważny w wzajemnym oddziaływaniu między TGF-pi i tymi cytokinami w funkcji komórek układu odpornościowego. Chociaż istnieje wiele uzasadnień użycia IFN-y w leczeniu pacjentów z IPF, blokowanie sygnalizacji TGF-pi może być najbardziej przekonujące. Niestety, do tej pory nie ma dostępnych informacji, czy sygnalizacja TGF-pi płucna jest zmieniona u pacjentów otrzymujących IFN-y. napary (70, 71). Sygnalizacja TGF-P jest również krytycznie regulowana poprzez integrację z innymi szlakami sygnalizacji komórkowej (zaznaczonymi na Figurze 3). Jednym z kluczowych punktów przecięcia pośrednich przekaźników sygnałowych jest aktywacja kinazy MAP występująca po zaangażowaniu czynników wzrostu, integryn, a nawet receptorów chemokin (72. 76). W większości przypadków aktywowane kinazy MAP promują działania TGF-P1 w celu zwiększenia migracji komórek i ekspansji mezenchymalnej. Zatem determinanty aktywacji receptora czynnika wzrostu, sygnalizacji integryny i wzorca sygnalizacji cytokina / chemokina mają wpływ na odpowiedź komórek na TGF-pi. Przyszłe wyzwanie polega na określeniu punktów krytycznych, w których terapeutyczne manipulowanie aktywnymi poziomami TGF-pi, lub szlakami sygnałowymi, które wpływają na komórki. odpowiedź na TGF-pi, poprawi nadmierną ekspansję mezenchymalną bez szkodliwych skutków ubocznych. Plazmin i trombina. Jednym z wysoce indukowanych genów w odpowiedzi na TGF-pi jest inhibitor aktywatora plazminogenu PAI-1. Myszy z niedoborem PAI-1 są chronione przed, a myszy nadprodukujące PAI-1 są bardziej podatne na indukowane bleomycyną zwłóknienie płuc (77, 78). Ponadto, indukowalna ekspresja urokinazy aktywatora plazminogenu w komorze pęcherzykowej łagodzi w tym modelu zwłóknienie (79). Odkrycia te pokazują, że system urokinazy / plazmin / PAI-1 jest funkcjonalnie ważny w przebudowie macierzy płucnej. Te badania na zwierzętach są zgodne z wieloma obserwacjami patologicznymi i biochemicznymi u ludzi z ARDS, UIP, twardziną skóry i sarkoidozą, z których wszystkie wskazują na aktywację zarówno szlaków prokoagulacyjnych, jak i antyfibrynolitycznych (Figura 2) w tych zaburzeniach (28, 80, 81). Niedawne badania na myszach ujawniły jednak, że obrót fibryny jako głównego składnika prowizorycznej matrycy nie wyjaśnia funkcjonalnej roli PAI-1 i plazminy w remodelowaniu macierzy: u myszy zerowych fibrynogenu rozwija się zwłóknienie indukowane bleomycyną w porównaniu do myszy typu dzikiego. , a mimo to PAI-1 nadal promuje ten proces (82). Zatem system urokinazy / PAI-1 / plazmin musi również działać w innych miejscach, prawdopodobnie przez wpływ na wymianę mediatora lub sygnalizację macierzy-integryny (Figura 3). Trombina jest również kluczowym graczem w odpowiedzi płuc na uraz, z dowodem zwiększonej aktywacji trombiny konsekwentnie obserwowanej w BAL u pacjentów ze zwłóknieniem. Oprócz początkowej roli w tworzeniu macierzy fibrynowej (Figura 2a), przekazywanie sygnału trombiny przez jego pokrewny receptor, zwłaszcza receptor-1 aktywowany proteazą (PAR-1), wywołuje wytwarzanie wtórnych profibrotycznych cytokin, takich jak IL-1 (3. i czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF) (83, 84). Hamowanie aktywności trombiny hamuje zwłóknienie wywołane bleomycyną modelu zwłóknienia płuc u szczurów i myszy, wspierając mechaniczną rolę trombiny w naprawie tkanek w płucach, podobną do tej, jaką znaleziono w innych miejscach uszkodzenia (85). Ostatnio odnotowano zwiększoną ekspresję PAR-1 w komórkach nabłonkowych pacjentów z UIP (86). Ulepszone tworzenie się trombiny utrzymuje się w płucach pacjentów z zaburzeniami remodelowania nie tylko ze względu na zwiększoną aktywność czynnika tkankowego, ale również dlatego, że pacjenci z UIP, sarkoidozą i CVD mają niższy poziom APC w płynie po płukaniu i zwiększone poziomy inhibitora APC (87) . Skoordynowana ekspresja inhibitora APC i PAR-1 przez komórki nabłonka prawdopodobnie działa promująco na naprawę rany, ale w płucach wydaje się również sprzyjać nadmiernemu rozszerzaniu się macierzy (Figura 2c). Mediatory lipidów i chemokiny. Badania na myszach z mutacjami zerowymi w syntezie mediatorów lipidów wskazują na tę rodzinę mediatorów jako ważną dla przebudowy macierzy. Myszy z niedoborem cyklooksygenazy y2, wymagane do syntezy prostaglandyny E2 (PGE2), wykazały wzmocnione zwłóknienie w odpowiedzi na prowokację bleomycyną (88)
[przypisy: biustonosze na duzy biust, łowisko u roberta, polipy woreczka żółciowego ]
[podobne: nefrolog dziecięcy wrocław, dieta montignaca przepisy, ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie ]