Skip to content

Zaburzenia remodelingu macierzy płucnej ad 5

4 tygodnie ago

757 words

Podobnie jak w przypadku zaburzeń u ludzi, intensywność i progresja uszkodzenia bleomycyny zależy od podłoża genetycznego. Niektóre szczepy myszy doświadczają postępującego zwłóknienia, a w innych modelach proces się zmniejsza, a nawet odwraca (59). Czego dowiedzieliśmy się z badań tego modelu. TGF-y 1. Cytokiny najbardziej konsekwentnie związane zarówno eksperymentalnie, jak i asocjacyjnie w badaniach na ludziach i zwierzętach ze zwłóknieniem tkanki to TGF-pi. Rzeczywiście, analiza mikromacierzy całego mRNA płucnego podczas zwłóknienia indukowanego bleomycyną pokazuje, że większość znanych genów indukowalnych TGF-P1. Ulega podwyższeniu (60). Nadekspresja aktywnego TGF-P1 wzdłuż powierzchni pęcherzyków myszy prowadzi do silnej reakcji włóknienia, a hamowanie TGF-pi przez przeciwciała lub wabiki znosi zwłóknienie indukowane bleomycyną (61). Aktywacja, sygnalizacja i działania promujące zwłóknienie TGF-P są skomplikowane, ale ważne, aby rozważyć je w kontekście obecnych i przyszłych interwencji klinicznych. TGF-P jest syntetyzowany jako nieaktywny prekursor, ale jego późniejsza aktywacja jest raczej złożona. Początkowe rozszczepianie pro-TGF-P1 daje w wyniku nieaktywny kompleks dojrzałego TGF-pi i jego propelen (określany jako peptyd związany z opóźnieniem, LAP). Pełna aktywacja i kompetencje w zakresie zaangażowania receptorów wymagają dodatkowego kroku w celu usunięcia LAP. Jak wskazano na Figurze 3, istnieją co najmniej trzy odrębne mechanizmy aktywacji TGF-Pi, a badania na zwierzętach sugerują, że wszystkie z nich są potencjalnie aktywne w płucach. W modelu zwłóknienia płuc indukowanego bleomycyną kluczowa ścieżka TGF-a aktywacja wydaje się być przez wiązanie LAP / TGF- (3l z integryną integryny av / a6 (zilustrowaną na Figurze 3) i jej późniejszą aktywację przez domniemaną zmianę konformacji pośredniczoną przez integrynę i prowadzącą do prezentacji aktywnego TGF- A do receptorów TGF-P na sąsiednich komórkach (62). Co ważne, LAP zawiera typową sekwencję wiążącą integrynę (arginino-glicyna-asparaginian). Munger i współpracownicy stwierdzili, że myszy z niedoborem integryny beta6, eksprymowane wyłącznie w komórkach nabłonka, były praktycznie całkowicie chronione przed indukowanym bleomycyną zwłóknieniem płuc, co sugeruje, że szlak integryny jest dominujący in vivo. TGF-P można również aktywować za pomocą co najmniej dwóch dodatkowych ścieżek: wiązania LAP / TGF. do białka matrycowego – trombospondyny-1 (TSP-1), ponownie uwalniającego TGF-P1 i proteolitycznego cięcia LAP przez plazminę i pewne metaloproteazy (63, 64). Zatem regulacja ekspresji i aktywacji integryny av / a 6 w komórkach nabłonka pęcherzyków odkładania TSP-1 i obrocie w prowizorycznych matrycach podczas urazu oraz aktywności proteolitycznej plazmin i metaloproteaz, mogą wszystkie wpływać na poziomy aktywnego TGF-a1 w surowicy krwi. płuco. Jeszcze innym poziomem regulacji jest przestrzenne rozmieszczenie TGF-pi, regulowane przez zestaw białek zdolnych do wiązania zarówno TGF-pi jak i macierzy pozakomórkowej (ECM): utajone białka wiążące TGF (LTBP) (65). Zawiłość regulacji aktywacji TGF-pi świadczy o krytycznym znaczeniu poziomu aktywnego TGF-pi na biologii płuc. Figura 3 Regulacja receptora tylnego i postreceptorowego sygnalizacji TGF-pi. Latentne TGF-P może być aktywowane przez proteazy (takie jak MMP, plazmina) i przez wiązanie się z TSP-1 lub integryną avp3 eksprymowaną na komórkach nabłonka. Sygnalizacja przez receptor TGF-P1 prowadzi do fosforylacji SMAD 2 i 3 i ich translokacji do jądra, aby pośredniczyć w transkrypcji docelowych genów. IFN-. i IL-7 indukują przeciwregulacyjną SMAD 7. Komórkowe odpowiedzi na sygnalizację TGF-pi są modulowane przez współbieżną sygnalizację przez czynnik wzrostu (GF) i receptory adhezji (integryny. 1). Zintegrowane dane wejściowe ze ścieżek pokazanych w odkładaniu linków figur i obrót elementów ECM i GF do ekspansji elementów mezenchymalnych, takich jak fibroblasty i komórki mięśni gładkich oraz białka macierzy, które wydzielają. Chemokiny działające poprzez sprzężone z białkiem G receptory modulują również odpowiedzi TF (1 (nie pokazano). Jak pokazano na fig. 3, konsekwencje wiązania TGF-pi do jego receptora są również złożone. Po związaniu się z receptorem serynowo-treoninowym powstaje kompleks sygnałowy, prowadzący do fosforylacji SMADs 2 i 3, głównego mediatora cytoplazmatycznego białka sygnalizacji TGF-pi, a następnie ich handlu jako kompleksu do jądra, gdzie wiążą dobrze zdefiniowany element odpowiedzi SMAD (66). Ponieważ bezpośrednie wiązanie DNA przez SMAD jest stosunkowo słabe, SMAD muszą zorganizować jądrowy kompleks transkrypcyjny składający się z koaktywatorów i SMAD, które razem inicjują nową transkrypcję genów. Wszystkie kroki w tym procesie wydają się być szczegółowo uregulowane, a zatem konsekwencje sygnalizacji SMAD zależą od kontekstu, w którym występuje.
[patrz też: leclerc godziny otwarcia, łowisko mąkolno, nfz poznań piekary godziny otwarcia ]
[więcej w: zatańcz ze mną cda, leclerc godziny otwarcia, jak naturalnie rozjaśnić włosy ]