Skip to content

Mutacja w receptorze leptyny jest związana z zakażeniem Entamoeba histolytica u dzieci

1 miesiąc ago

603 words

Niedożywienie znacznie zwiększa podatność na Entamoeba histolytica u dzieci. Leptyna jest hormonem produkowanym przez adipocyty, które hamują przyjmowanie pokarmu, wpływają na układ odpornościowy i są tłumione u niedożywionych dzieci. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że zmniejszone działanie leptyny może zwiększać podatność na zakażenie E. histolytica. Obserwowaliśmy prospektywnie kohortę dzieci, począwszy od wieku przedszkolnego, w celu zakażenia pasożytem E. histolytica co drugi dzień przez 9 lat i oceniano je pod kątem wariantów genetycznych w leptynie (LEP) i receptorze leptyny (LEPR). Stwierdziliśmy zwiększoną podatność na infekcje jelitowe tego pasożyta związanego z substytucją aminokwasu w domenie LEPR homologii receptora cytokiny. Dzieci niosące allel dla argininy (223R) były prawie 4 razy bardziej narażone na zakażenie w porównaniu z homozygotami dla przodkowego allelu glutaminy (223Q). Związek tego allelu z ropniem wątrobowym jałowym określono również w niezależnej kohorcie pacjentów dorosłych. Ponadto, myszy niosące co najmniej kopię allelu R Lepr były bardziej podatne na zakażenie i wykazywały większe poziomy zniszczenia błony śluzowej i apoptozę nabłonka jelitowego po infekcji amebicznej. Odkrycia te sugerują, że sygnalizacja leptyny jest ważna w obronie śluzówki przed amebiazą i że polimorfizmy receptora leptyny wyjaśniają różnice w podatności dzieci w kohorcie Bangladeszu na amebiazę. Wstęp Mechanizmy biologiczne, według których niedożywienie przyczynia się do około jednej trzeciej wszystkich zgonów wśród dzieci (1) i 60% zgonów z powodu biegunki (2), są słabo poznane (1). Leptyna jest produktem genu LEP na chromosomie 7, który funkcjonuje jako sygnał sytości i jest zaangażowany w regulację układu odpornościowego i przewodu żołądkowo-jelitowego (3, 4). Krążące stężenia leptyny są niskie u niedożywionych niemowląt i są związane z supresją prozapalnej produkcji cytokin (5). Leptyna wspomaga różnicowanie, proliferację, przeżycie i funkcję zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych komórek odpornościowych (6. 10) i działa jako prozapalna cytokina, która orkieruje odpowiedź zapalną w kierunku fenotypu Th1, jednocześnie tłumiąc funkcje komórek T i regulatorowych (5, 11, 12). Oprócz prozapalnych wpływów na układ odpornościowy, leptyna może także modulować funkcje bariery jelitowej, promując regenerację i hamując apoptozę nabłonka jelitowego (13, 14), a także stymulując wydzielanie mucyny (15) i utrzymując morfologię jelita (16). Ambrias, potencjalnie śmiertelna infekcja jelitowa wywoływana przez pasożyta Entamoeba histolytica, jest zaostrzona przez niedożywienie (17. 19). Zbadaliśmy typowe polimorfizmy genów receptorów leptyny i leptyny u dzieci wystawionych na działanie E. histolytica, przyjmując hipotezę, że jakikolwiek polimorfizm zmieniający leptynę lub jej działanie może zwiększać podatność na zakażenie. Badani byli kohortą 185 dzieci mieszkających w miejskim slumsie w Dhace w Bangladeszu, prospektywnie obserwowanymi przez wizyty domowe co drugi dzień w amebiazy przez ponad 9 lat, a także 86 dorosłych mężczyzn z ropniem wątrobowym amebic (ALA). Odkryliśmy, że powszechny polimorfizm w receptorze leptyny wiązał się z podatnością na amebiazę. Rola tego polimorfizmu w amebiazie została zademonstrowana u myszy segregujących wrażliwy allel. Wyniki Po 9 latach prospektywnej obserwacji przez wizyty domowe co drugi dzień, 220 z pierwotnych 289 dzieci pozostało zapisanych do kohorty. Spośród tych dzieci 185 reprezentowało rodziny nuklearne i włączono je do tej analizy genetycznej. Dziewięćdziesiąt procent dzieci zostało zakażonych co najmniej raz E. histolytica w ciągu 9 lat. Czterdzieści procent dzieci było niedożywionych lub skarłowaciałych w stanie wyjściowym (odnośnik 20, Tabela uzupełniająca i Dodatkowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10.1172 / JCI45294DS1). Genotypowaliśmy 15 SNP w leptynie (LEP) i 77 SNP w receptorze leptyny (LEPR); SNP wykazało znaczne odchylenie (P <0,01) od równowagi Hardy ego-Weinberga i zostało wykluczone. Pięć SNP w LEPR i 5 SNP w LEP było monomorficznych lub miało mniejszą częstość alleli (MAF) mniejszą niż 5% w tej populacji i nie były brane pod uwagę w dalszych analizach. Przeprowadzono test połączenia pomiędzy pozostałymi SNP i zakażeniem E. histolytica, a 6 SNP LEPR miało empiryczną wartość P mniejszą niż 0,05 (dodatkowa Figura 2 i Tabela Uzupełniająca 2). Wszystkie markery wykazujące znaczące asocjacje znajdowały się w LEPR, umiejscowionym między intronami 5 i 19 [patrz też: dieta montignaca przepisy, łowisko mąkolno, łowisko u bogdana ] [przypisy: zatańcz ze mną cda, leclerc godziny otwarcia, jak naturalnie rozjaśnić włosy ]