Skip to content

IFN- chroni krótkoterminowe linie komórek raka jajnika przed lizy CTL poprzez mechanizm zależny od CD94 / NKG2A

1 miesiąc ago

766 words

IFN-. reguluje immunogenność komórek docelowych poprzez zwiększenie ekspresji cząsteczek HLA klasy I. Ułatwia to rozpoznawanie za pośrednictwem receptora limfocytu T za pośrednictwem komórek T CD8 +, ale zmniejsza wrażliwość komórki docelowej na lizę komórek NK z powodu sprzężenia hamujących receptorów NK. W tym badaniu ustalono krótkoterminowe linie komórek nowotworowych od pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika. Pokazujemy paradoksalne odkrycie, że IFN-y leczenie tych krótkoterminowych linii komórkowych raka jajnika (OVAC) spowodowało oporność komórek nowotworowych na lizę przez peptydowe i allospecyficzne limfocyty T CD8 +. Doświadczenia blokowania ujawniły, że zjawisko to zależało od wzmożonej sygnalizacji hamowania poprzez receptory CD94 / NKG2A ulegające ekspresji na komórkach efektorowych. Było to związane ze zwiększoną ekspresją mRNA HLA-E i HLA-G na poziomie białka w OVAC traktowanych IFN-a. Ponadto, pulsowanie nietraktowanych OVAC z peptydem sekwencji liderowej HLA-G chroniło te komórki przed lizą przez CTL, tym samym naśladując hamujący wpływ IFN-y. Badanie to dostarcza dowodów, że receptory CD94 / NKG2A odgrywają ważną rolę w regulowaniu aktywności komórek T przeciw guzom i pokazuje, że IFN-y. modulacja komórek docelowych może przesunąć równowagę sygnałów wyzwalających i hamujących na limfocyty T, wyłączając ich aktywność cytolityczną. Wprowadzenie IFN-y jest ważnym regulatorem odpowiedzi immunologicznej na nowotwory. Znaczenie IFN-y w odniesieniu do odporności na nowotwory wykazano niedawno w modelu IFN-y myszy z nokautem receptora (1). Myszy, które mają niedobór IFN-y sygnalizacja rozwija spontaniczne guzy z większą częstotliwością niż u normalnych myszy. Ponadto IFN-y zapobiega powstawaniu nowotworów u myszy (2, 3). Te badania razem wspierają aktywną rolę układu odpornościowego przeciwko nowotworom i sugerują, że IFN-y jest jednym z najważniejszych graczy w tym procesie, po części poprzez modulowanie immunogenności komórek nowotworowych (1. 3). IFN-. indukuje ekspresję kilku składników maszyny do obróbki antygenu, co prowadzi do lepszej prezentacji peptydów w kontekście cząsteczek HLA klasy I na powierzchni komórki (4). Ułatwia to pośredniczone przez receptor T komórki (za pośrednictwem TCR) rozpoznawanie docelowych komórek przez limfocyty T CD8 +. W przeciwieństwie do tego, regulacja IFN-. w niektórych allelach HLA klasy I zmniejsza wrażliwość komórki docelowej na aktywność cytolityczną komórek NK z powodu sprzężenia odpowiednich receptorów hamujących na tych komórkach (5). Zidentyfikowano dwie główne klasy receptorów NK wiążących HLA klasy I (NKR). Jedna klasa receptorów należy do nadrodziny podobnej do Ig: receptorów Ig-podobnych komórek zabójców (KIR) i receptora leukocytów Ig-podobnych (LIR-1), który jest również znany jako transkrypt-2 Ig-like (ILT- 2) i CD85j. Druga klasa obejmuje heterodimery utworzone przez cząsteczki lektyny typu C CD94 i NKG2A, -C lub -E (6, 7). Ligandami dla KIR są klasyczne cząsteczki HLA klasy I HLA-A, -B i -C. LIR-1 rozpoznaje kilka alleli HLA klasy I, ale także nieklasyczną cząsteczkę klasy I HLA-G (7). HLA-G ulega głównie ekspresji na granicy macierzy-płodowej podczas ciąży, gdzie uważa się, że obniża modulację matczynych odpowiedzi immunologicznych na semialogeiczny płód (8). Ektopowa ekspresja tej mrówki została zgłoszona w przypadku nowotworów złośliwych, w tym czerniaka, raka nerek i raka sutka, prawdopodobnie odzwierciedlając mechanizm dla guza, aby uniknąć rozpoznania przez układ odpornościowy gospodarza (9. 11). Głównym ligandem dla CD94 / NKG2 jest HLA-E (7, 12-14). Ekspresja HLA-E zależy od wiązania się z peptydami nonamer pochodzącymi z sekwencji liderowych pewnych cząsteczek HLA klasy I (15, 16). Zatem ekspresja HLA-E odzwierciedla ilość klasycznych cząsteczek klasy I wyrażanych przez komórkę. Interakcja HLA-E z heterodimerami CD94 / NKG2 powoduje dostarczenie sygnałów hamujących (NKG2A) lub wyzwalających (NKG2C, NKG2E), w zależności od podtypu NKG2 (17). NKR ulegają również ekspresji na limfocytach T, w szczególności na tych z fenotypem aktywowanym / pamięcią (18). Funkcjonalna rola ekspresji NKR w CTL pozostaje niejasna, ale kilka obserwacji sugeruje, że mogą one hamować swoistą dla antygenu funkcję efektorową w ludzkich CTL (19. 21). Ponadto, ostatnio wykazano, że receptory CD94 / NKG2A regulują antywirusowe odpowiedzi komórek T CD8 + u myszy (22). Podkreślano, że IFN-y, uwalniany podczas odpowiedzi wirusowej, może indukować ekspresję Qa-1, ortologa mysiego wobec HLA-E (23), i tym samym promować sygnalizację przez receptory CD94 / NKG2. Do chwili obecnej nie ma eksperymentalnych dowodów na zmniejszenie aktywności CTL w wyniku IFN-y. modulacja celów. Tutaj pokazujemy, że krótkoterminowe linie komórkowe raka jajnika traktowane IFN – y (OVAC) były chronione przed cytolityczną aktywnością allospecyficznych komórek HLA i specyficznych dla peptydów komórek T CD8 +
[hasła pokrewne: ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie, prohormony skutki uboczne, dieta montignaca przepisy ]
[hasła pokrewne: dieta montignaca przepisy, ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie, biedronka świątniki górne ]