Skip to content

Odpowiedzi limfocytów T CD8 + Multichpitope na szczepionkę peptydową NY-ESO-1 powodują nieprecyzyjne ukierunkowanie guza

1 miesiąc ago

729 words

Antygen nowotworowo-jądrowy NY-ESO-1 jest jednym z najbardziej obiecujących kandydatów do generycznych szczepień pacjentów z rakiem. Tutaj przeanalizowano odpowiedź komórek T CD8 + na szczepionkę peptydową NY-ESO-1 złożoną z dwóch wcześniej zdefiniowanych peptydów 157-165 i 157-167, podawanych z GM-CSF jako układowym adiuwantem. Szczepionka peptydowa NY-ESO-1 wywołała odpowiedź komórek T CD8 + skierowaną przeciwko wielu różnym epitopom w regionie 157-167, jak ujawniono przez zastosowanie multimerów A2 / peptydów zawierających zachodzące na siebie peptydy wiążące A2 w tym regionie. Jednak tylko niewielka część wzbudzonych limfocytów T CD8 +, a mianowicie te, które rozpoznają peptyd 157-165 z wystarczająco wysoką awidnością funkcjonalną, rozpoznaje naturalnie obrabiany cel na komórkach nowotworowych NY-ESO-1 +. Przeciwnie, większość komórek T CD8 + specyficznych dla peptydu 157-165a wykazywała niższą awidność funkcjonalną i brak reaktywności nowotworu. Ponadto, komórki T CD8 + wywoływane przez szczepionkę specyficzne dla innych zachodzących na siebie epitopów w regionie 157-167 nie rozpoznały istotnie docelowych guzów wyrażających NY-ESO-1 (3. Tak więc, ze względu na złożoność repertuaru komórek T CD8 +, który może być wywołany przez szczepienie syntetycznymi peptydami, wymagana jest dokładna definicja docelowego epitopu, a zatem odpowiedniego peptydu, który ma być stosowany jako immunogen, w celu zapewnienia dokładnego guza. kierowanie. Wprowadzenie W ostatnich latach analiza spontanicznych odpowiedzi immunologicznych na nowotwory autologiczne u pacjentów z rakiem umożliwiła identyfikację kilku kategorii antygenów związanych z nowotworem, które mogą być celem mniej lub bardziej specyficznych dla nowotworu odpowiedzi immunologicznych (1-4). Wśród nich jednym z najważniejszych dla opracowania szczepionek na raka jest grupa tak zwanych antygenów nowotworowych (CT), które są wyrażane przez komórki nowotworowe, ale nie przez większość dorosłych tkanek somatycznych, z wyjątkiem jąder, na przykład MAGE (5) i NY-ESO-1 (6). Ponieważ ich ekspresja jest powszechnie spotykana w guzach różnych typów histologicznych, antygeny CT są głównymi kandydatami do generycznych szczepień pacjentów z rakiem. W związku z tym ostatnio podjęto wiele prób klinicznych z użyciem immunogenów pochodzących od antygenu CT. Antygen NY-ESO-1 jest klasycznym antygenem CT początkowo zidentyfikowanym przez analizę SEREX (analiza serologiczna rekombinowanej ekspresji cDNA) pacjenta z rakiem przełyku, a następnie stwierdzono ekspresję w zmiennej proporcji szerokiego zakresu różnych typów nowotworów, w tym czerniaka, piersi, jajnika i raka płuc (6). Niedawno odnotowano również ekspresję NY-ESO-1 w wysokim odsetku (80%) mięsaków maziówkowych (7, 8). Co ciekawe, w odróżnieniu od bardziej heterogennego wzorca ekspresji często występującego w nowotworach innych typów histologicznych, ekspresja NY-ESO-1 w mięśniu maziowym jest wyjątkowo jednorodna (7). Zarówno humoralne, jak i komórkowe spontaniczne odpowiedzi na NY-ESO-1 odnotowano u dużej części pacjentów z zaawansowanymi nowotworami wyrażającymi NY-ESO-1 (9, 10), co podkreśla wysoką spontaniczną immunogenność tego antygenu. Trzy peptydy odpowiadające zachodzącym sekwencjom obejmującym region 155-167 białka (155-163 QLSLLMWIT, 157-165 SLLMWITQC i 157-167 SLLMWITQCFL) początkowo okazały się rozpoznawane przez reaktywną wobec nowotworu linię komórek T CD8 + z czerniaka. pacjenta w sposób ograniczony HLA-A * 0201 (ograniczony przez A2) (10). Stosując specyficzny wobec nowotworu klon T-CD8 + NY-ESO-1. pochodzący z limfocytów infiltrujących nowotwór u pacjenta wyrażającego NY-ESO-1 (3 i seropozytywnego, wykazaliśmy, że wśród tych peptydów peptyd 157-165 był najbardziej skuteczny sposób uznawania (11). Immunogenność peptydów pochodnych NY-ESO-1 (3 została po raz pierwszy oceniona w próbie klinicznej szczepienia pacjentów z rakiem, w której trzy wcześniej opisane peptydy podawano śródskórnie, najpierw samodzielnie, a następnie w kombinacji z GM-CSF (12), z rakiem pacjenci z nowotworami progresywnymi wyrażającymi NY-ESO-1 (3. U seronegatywnych pacjentów NY-ESO-1 bez spontanicznej odpowiedzi limfocytów T CD8 + wykrywalnych przed szczepieniem zaobserwowano silną odpowiedź komórek T CD8 + na peptyd 157-167, co wykryto w immunosorbcyjnym miejscu enzymatycznym (ELISPOT), u czterech z siedmiu zaszczepionych pacjentów, natomiast reaktywność wobec peptydu 157-165 pojawiła się później i na niższym poziomie. Nie wykryto reaktywności na peptyd 155-163 u żadnego z zaszczepionych pacjentów. W tym badaniu przeanalizowano odpowiedź komórek T CD8 + na szczepionkę peptydową NY-ESO-1 u dwóch pacjentów z mięsakiem maziówkowym i jednego pacjenta z mięsakiem gładkokomórkowym z uszkodzeniami wyrażającymi NY-ESO-1 (3. Ze względu na wcześniej podane dane (12) zdecydowaliśmy się na podanie szczepionki peptydowej zawierającej peptydy 157-165 i 157-167 wraz z GM-CSF
[patrz też: nefrolog dziecięcy wrocław, dieta montignaca przepisy, sanatoria nad morzem nfz ]
[hasła pokrewne: biedronka świątniki górne, mozga kanaryjska gdzie kupić, nfz poznań piekary godziny otwarcia ]