Skip to content

IFN- chroni krótkoterminowe linie komórek raka jajnika przed lizy CTL poprzez mechanizm zależny od CD94 / NKG2A ad 8

1 miesiąc ago

705 words

W rzeczywistości HLA-G rzadko występuje w ustalonych liniach komórkowych (47). Zostało to dodatkowo poparte naszą obserwacją, że HLA-G nie może być wykryty w linii komórkowej długoterminowego raka jajnika Caov-4 przed lub po IFN-y. traktowanie za pomocą jednej z metod stosowanych tutaj do wykrywania HLA-G (Figura 4c i dane nie przedstawione). Kuszące jest spekulować, że ekspresja cząsteczki HLA-G zależy od jakiegoś jeszcze nieokreślonego czynnika, który jest obecny in vivo, ale brakuje mu podczas hodowli in vitro. Ponadto wykazaliśmy, że ekspresja HLA-G w pierwotnych hodowlach raka jajnika była indukowana przez IFN-y. (Figura 4c). Zwiększone wewnątrzkomórkowe ilości HLA-G mogą zapewniać źródło Gsp dostępne dla cząsteczki HLA-E. Może to prowadzić do silnej sygnalizacji hamowania przez receptory CD94 / NKG2A. Chociaż nie zostało to formalnie udowodnione, poparcie dla tej możliwości uzyskano dzięki eksperymentowi pulsowania peptydów przedstawionemu w tym badaniu. Preinkubacja niepoddanego obróbce OVAC 19 z Gsp naśladowała działanie IFN-y i pośredniczona ochrona przed lizą CTL (Figura 5). Takie zaangażowanie HLA-G tłumaczyłoby również, dlaczego pierwotne hodowle raka jajnika były chronione przez IFN-y. podczas gdy linia komórkowa Caov-4 z ekspresją nie-HLA-G, długotrwała komórka raka jajnika nie była. Wydajność IFN-y podwyższanie ekspresji cząsteczek HLA klasy I może być ważne w sytuacjach, w których ekspresja klasy I jest zmniejszona lub nawet całkowicie utracona, jak doniesiono, że ma miejsce w kilku nowotworach (48). Ta właściwość IFN-y został wykorzystany w badaniach klinicznych, w których rekombinowany IFN-y, sam lub w połączeniu z innymi cytokinami, takimi jak IL-2 i GM-CSF, podawano pacjentom ze złośliwymi guzami (49, 50). W dużym randomizowanym badaniu klinicznym u pacjentów z czerniakiem zastosowano rekombinowany IFN-y bez żadnej poprawy ogólnego czasu przeżycia (50). Dootrzewnowe podawanie rekombinowanego IFN-y u pacjentów z rakiem jajnika uzyskano zwiększone poziomy cząsteczek HLA klasy I na komórkach nowotworowych, ale nie uzyskano znaczącej poprawy klinicznej (49). Nasze stwierdzenie, że IFN-y chroni OVAC poprzez mechanizm zależny od CD94 / NKG2A może wyjaśnić, dlaczego zastosowanie rekombinowanego IFN-a nie odniósł większego sukcesu w warunkach klinicznych. Potencjalnie negatywny wpływ podawania rekombinowanego IFN-a sam lub jako adiuwant do terapii immunologicznych należy starannie rozważyć. Na zakończenie nasze dane wskazują na ważną regulacyjną rolę hamujących receptorów NK w rozpoznawaniu krótkoterminowych OVAC za pośrednictwem CTL. Wykazaliśmy wcześniej, że IFN-y jest selektywnie wyrażany w biopsjach raka jajnika (51). Ponadto wykryliśmy IFN-y w płynie puchlinowym na poziomach porównywalnych z tymi stosowanymi do ochrony komórek nowotworowych w niniejszym badaniu (niepublikowane obserwacje). Zatem indukowana przez IFN – y indukcja ekspresji ligandów dla hamujących receptorów NK może stanowić mechanizm ucieczki guza z odporności za pośrednictwem CTL. Ostatnio pokazano w mysim modelu, że blokada receptorów hamujących na adoptywnie przenoszonych komórkach NK prowadzi do zwiększenia ich działania przeciwnowotworowego in vivo (52). Sugerujemy, że podobne podejścia mogłyby być stosowane w celu przezwyciężenia mediowanej przez NKR inhibicji odpowiedzi przeciwnowotworowych zależnych od limfocytów T. Podziękowania Praca ta została wsparta dotacjami ze Szwedzkiego Towarzystwa Onkologicznego, Towarzystwa Walki z Rakiem w Sztokholmie, Funduszu Jubileuszowego Króla Gustawa V, Wspólnoty Europejskiej oraz z dotacji do terapii genowej przyznanej R. Kiessling ze Szwedzkiej Rady ds. Badań Naukowych, Fundacji Wallenberga, Szwedzkie Towarzystwo ds. Raka i Szwedzka Fundacja Badań Strategicznych (Sztokholm, Szwecja). K.-J. Malmberg był wspierany przez granty ze Szwedzkiego Towarzystwa Badań Medycznych. CT de Matos był wspierany przez Ph.D. stypendium Fundaç. o para a Ci. ncia a Tecnologia (PRAXIS XXI / BD / 4047/94). V. Levitsky był wspierany przez granty przyznawane przez Szwedzkie Towarzystwo Onkologiczne, Szwedzką Fundację na rzecz Nowotwor.w Pediatrycznych oraz Institutet Karolinska (Sztokholm, Szwecja). Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 1407. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: receptor komórek T (TCR); Receptor NK (NKR); receptor Ig-like (KIR) komórki zabójcy; leukocytowy receptor Ig-podobny-1 (LIR-1); krótkoterminowa linia komórkowa raka jajnika (OVAC); limfocyt związany z guzem (TAL); aktywowany limfokiną zabójca (LAK); Transkrypt Ig-jak-2 (ILT-2); linia limfoblastoidalna (LCL); peptyd IVTDFSVIK (IVT); Epigen-4 antygen wirusa Epsteina-Barr (EBNA4); Peptyd sygnałowy HLA-G (Gsp).
[przypisy: łowisko mąkolno, biedronka świątniki górne, nfz poznań piekary godziny otwarcia ]
[patrz też: nefrolog dziecięcy wrocław, dieta montignaca przepisy, ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie ]