Skip to content

Zgodne dane dotyczące morfologii i ekspresji genów pokazują, że szczepionka zatrzymuje zmiany przednowotworowe HER-2 / neu

1 miesiąc ago

716 words

Podczas gdy wiele danych eksperymentalnych pokazuje, że szczepienie skutecznie hamuje późniejsze prowokowanie przez przeszczepialny nowotwór, jego zdolność do hamowania rozwoju autochtonicznych zmian przednowotworowych jest praktycznie nieznana. W tym artykule pokazujemy, że połączona szczepionka DNA i komórkowa uporczywie hamuje takie zmiany w mysim modelu karcynogenezy sutka HER-2 / neu. W 10 tygodniu życia, wszystkie z dziesięciu próbek gruczołu sutkowego od myszy transgenicznych HER-2 / neu (3 ogniskowały ogniska przerostu, które przechodziły w guzy inwazyjne. Szczepienie plazmidami kodującymi domenę transbłonową i pozakomórkową p185neu szczura, a następnie wzmocnienie rp185neu + allogenicznymi komórkami wydzielającymi IFN-y utrzymywały 48% myszy wolnych od guza. Po 22 tygodniach ich gruczoły piersiowe były nie do odróżnienia od tych 10-tygodniowych nieleczonych myszy. Ponadto zbiegły się schematy transkrypcji dwóch grup gruczołów. Z analizowanych 12 000 genów 17 było różnicowo wyrażanych i związanych z odpowiedzią przeciwciał. Zastosowanie myszy z nokautem z komórki B, jak również zgodność danych dotyczących ekspresji morfologicznej i ekspresji genu wykazało, że odpowiedź Ab jest głównym mechanizmem ułatwiającym zatrzymanie wzrostu nowotworu. To odkrycie sugeruje, że można znaleźć nowy sposób, aby zabezpieczyć immunologiczną kontrolę progresji zmian przednowotworowych HER-2 / neu. Wstęp W toku programów badań przesiewowych w kierunku nowotworów wykrywa się zmiany przednowotworowe u coraz większej liczby osób. Ponieważ obecne leczenie jest zasadniczo ukierunkowane na monitorowanie stanu choroby i wycięcie chirurgiczne, szczepionki zdolne do zapobiegania progresji takich zmian byłyby atrakcyjną i minimalnie inwazyjną opcją (1). Jednak stosowanie szczepień w zapobieganiu naturalnemu postępowi wczesnej zmiany nowotworowej jest nadal przedmiotem rzadko podejmowanym, głównie w wyniku znacznej trudności w standaryzacji odpowiednich systemów eksperymentalnych. Myszy transgeniczne, które rozwijają autochtoniczne guzy, zapewniają określony model oceny potencjału szczepionek prewencyjnych i znaczenia wywoływanych przez nie mechanizmów odpowiedzi immunologicznej (2). Co więcej, technologia mikromacierzy DNA może być zastosowana w celu uzyskania oceny skuteczności szczepionki w całym genomie. HER-2 / neu jest onkogenem kodującym receptor kinazy tyrozynowej 185 kDa (p185neu) zaangażowanym w różnicowanie, adhezję i ruchliwość komórek. Jego niska ekspresja w prawidłowych tkankach i nadmierna ekspresja w 20-30% raków sutka, a także w raku jajnika, trzonu macicy, żołądka, pęcherza moczowego, prostaty i płuc czyni go atrakcyjnym celem dla aktywnej immunoterapii (2). U szczurów postać WT szczura HER-2 / neu (rHER-2 / neu) sprzyja wzrostowi nowotworu tylko wtedy, gdy ulega nadmiernej ekspresji na błonie komórkowej. Przeciwnie, transformująca lub aktywowana forma (rHER-2 / neuT) wykazuje mutację w pozycji 664 w domenie transbłonowej (3) (3), która sprzyja tworzeniu homodimerów i heterodimerów produktu onkogenu rHER-2 / neu (rp185neu), które przekazują sygnały proliferacyjne odpowiedzialne za zachowanie nowotworowe komórki. Większość myszy transgenicznych dla rHER-2 / neuT pochodzi z tego samego konstruktu (3, 4). Dziewicze transgeniczne samice myszy BHB / c (H-2d) (BALB-neuT) rHER-2 / neu . stanowią jeden z najbardziej agresywnych modeli karcynogenezy sutka (5, 6), ponieważ produkt onkogenu rHER-2 / neu jest już nadmiernie eksprymowany na powierzchni komórek prymitywnych gruczołów sutkowych 3-tygodniowych samic (7). W wieku 6 tygodni komórki rp185neu + powodują powstawanie pąków bocznych, które wystają z przewodów i tworzą duże obszary nietypowego rozrostu (8). Postępują one w przypadku wielu raków in situ, które powiększają się i zbiegają, tworząc gwałtownie rosnący, inwazyjny i przerzutujący guz wyczuwalny między 22 a 31 tygodniem życia we wszystkich dziesięciu gruczołach (5, 6, 9). Wielokrotne szczepienie, począwszy od 6 tygodnia, z plazmidami DNA kodującymi odrębne części rp185neu (7, 10) hamuje początek zmian przednowotworowych. Plazmidy kodujące TM i zewnątrzkomórkową domenę (ECD) rp185neu (plazmidy TM-ECD) były najbardziej skuteczne, same (7, 10) lub w połączeniu z cząsteczkami immunomodulującymi (8, 11). Aby ocenić, czy szczepienie hamuje również postęp wczesnych zmian nowotworowych, myszy BALB-neuT niosące liczne nowotwory in situ były stymulowane w 10 i 12 tygodniu plazmidami DNA TM-ECD. Ponieważ kolejne wzmocnienie białka często zwiększa skuteczność szczepienia DNA (12. 14), grupy zaszczepionych myszy TM-ECD poddano wzmocnieniu allogenicznymi komórkami (H-2q) eksprymującymi rp185neu + (15) i zmodyfikowano do uwolnienia IFN-y. (komórki p185neu / alloq-IFNy). Poprzednie badania wykazały, że komórki nowotworowe zaprojektowane do produkcji IFN-y są szczególnie immunogenne (15, 16), podczas gdy obecność allogenicznych glikokrotein zgodności tkankowej znacząco poprawia rozpoznawanie immunologiczne p185neu (15)
[patrz też: błonnik witalny gdzie kupić, mozga kanaryjska gdzie kupić, herbata czarna właściwości ]
[patrz też: łowisko u bogdana, łowisko u roberta, u bogdana ]