Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu

1 miesiąc ago

670 words

Tolerancja immunologiczna ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia nieuzasadnionych odpowiedzi immunologicznych przeciwko własnym antygenom. Stosowane są liczne, nie nadmiarowe punkty kontrolne, aby zapobiec potencjalnie szkodliwym reakcjom autoimmunologicznym, przy jednoczesnym zachowaniu odporności integralnej w walce z obcymi patogenami. Niemniej jednak duży i rosnący segment populacji rozwija choroby autoimmunologiczne. Rozszyfrowanie komórkowych i molekularnych szlaków tolerancji immunologicznej jest ważnym celem, z oczekiwaniem, że zrozumienie tych ścieżek doprowadzi do nowych postępów klinicznych w leczeniu tych wyniszczających chorób. Ogromna większość chorób autoimmunologicznych rozwija się w wyniku złożonych mechanizmów, które zależą od elementów genetycznych, epigenetycznych, molekularnych, komórkowych i środowiskowych i powodują zmiany w wielu różnych punktach kontrolnych tolerancji i ostatecznie w rozpadzie tolerancji immunologicznej. Objawy tego rozpadu są szkodliwymi reakcjami zapalnymi w tkankach obwodowych, powodowanymi przez wrodzoną odporność i swoiste dla antygenu specyficzne dla patogenu komórki T i B. Komórki T odgrywają główną rolę w regulacji i inicjowaniu tych odpowiedzi. W niniejszym przeglądzie podsumowujemy nasze obecne rozumienie mechanizmów zaangażowanych w te podstawowe punkty kontrolne, ścieżki, które są defektywne w chorobach autoimmunologicznych, oraz strategie terapeutyczne opracowywane w celu przywrócenia tolerancji immunologicznej. Wstęp Predyspozycje genetyczne do większości zaburzeń autoimmunologicznych są poligenowe i nadawane przez wspólne, jak również specyficzne dla choroby allele. Badania asocjacyjne w całym genomie pozwoliły zidentyfikować dziesiątki wariantów genetycznych związanych z autoimmunizacją (1). Loci MHC zapewniają najwyższe ryzyko genetyczne w wielu chorobach autoimmunologicznych, wskazując na kluczową rolę interakcji komórek T antygenów w patogenezie choroby. Dodatkowo, wiele ze wspólnych wariantów wykazuje plejotropowy wpływ na szlaki ważne dla konwencjonalnych komórek T (Tconv), ale są również krytyczne dla homeostazy i / lub funkcji Treg, takich jak IL-2, CD25, cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA4) i białkowa fosfataza tyrozynowa, niereceptor typu 22 (2. 4). Odwrotnie, specyficzne dla choroby powiązania implikują warianty dla genów kodujących główne autoantygeny lub uczestniczących w ich generowaniu (5, 6). Chociaż poza zakresem tego Przeglądu, rzadkie warianty genetyczne były również krytycznie informatywne o roli wrodzonej odporności lub innych ramion układu odpornościowego w układowych chorobach autoimmunologicznych, takich jak toczeń (7), które wykraczają poza zakres tej dyskusji. Podsumowując, badania genetyczne wskazują na centralną rolę szlaków zaangażowanych w edukację limfocytów T i immunoregulację obwodową przez Tregi do zwalczania chorób autoimmunologicznych. Tolerancja odporności wynika z kontroli autoreaktywnych komórek T, zarówno w grasicy, jak i na obwodzie, dzięki mechanizmom znanym jako tolerancja centralna i obwodowa. Centralna tolerancja eliminuje potencjalnie autoreaktywne limfocyty, które rozwijają się w grasicy poprzez poddanie tymocytów z dużym powinowactwem do własnych antygenów albo delecji klonalnej (selekcja negatywna) albo selekcji do linii Treg. Wiele autoreaktywnych limfocytów T ucieka z tego punktu kontrolnego i można je znaleźć we krwi obwodowej zdrowych osobników; jednak te samoreaktywne komórki nie są wystarczające do wywołania autoimmunizacji z powodu dodatkowych kontroli przez obwodowe mechanizmy tolerancji (8. 11). Tolerancję obwodową uzyskuje się dzięki swoistym mechanizmom limfocytów T, które prowadzą do klonalnej delecji, anergii lub immunologicznej niewiedzy, a także kontroli zewnętrznej przez wyspecjalizowane populacje komórek supresorowych, które regulują potencjalnie szkodliwe odpowiedzi autoreaktywnych komórek T i B (12, 13). Pierwszą z nich są CD4 + CD25 + Foxp3 + Tregs, populacja komórek T niezbędna do zewnętrznej kontroli tolerancji obwodowej (14, 15). Tregi odgrywają podstawową rolę w hamowaniu samodyscypliny i utrzymaniu tolerancji immunologicznej (16). Opisano kilka rodzajów Treg, w tym Foxp3. Komórki Tr1 zależne od IL-10P, komórki Th3 zależne od LAP + TGF -a i Treg CD8 +; jednak w tym Przeglądzie skupiamy się na Tregach, które wyrażają czynnik transkrypcyjny Foxp3, regulator. tej linii Treg, która ma kluczowe znaczenie dla ich homeostazy i funkcji. Mutacje powodujące utratę funkcji w genie FOXP3 są odpowiedzialne za dysregulację immunologiczną, wieloendokrynopatię, enteropatię, zespół związany z X (IPEX), który charakteryzuje się powszechną i często śmiertelną autoodpornością wkrótce po urodzeniu (17). Podobnie, myszy z niedoborem Foxp3 całkowicie nie mają Treg i szybko rozwijają śmiertelną autoimmunologię wielonarządową (18, 19)
[przypisy: nefrolog dziecięcy wrocław, ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie, lowisko zgoda ]
[patrz też: u bogdana, lowisko zgoda, sprzęt rehabilitacyjny dla dzieci ]