Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu ad

1 miesiąc ago

713 words

Wymóg ekspresji Foxp3 w Tregach ma charakter ilościowy i trwa przez całe życie, co ilustruje rozwój choroby limfoproliferacyjnej w ciągu kilku dni po ostrym wyczerpaniu Treści Foxp3 + u dorosłych myszy (20, 21). Centralna tolerancja jako kluczowy punkt kontrolny Generowanie niezwykle różnorodnego repertuaru komórek T w grasicy poprzez stochastyczne przegrupowanie genów TCR jest potężną bronią w naszej odporności na patogeny. W tym samym czasie, uszkodzenia uboczne mogą wystąpić, gdy autoreaktywne komórki T są generowane przez ten proces stochastyczny, który jest krytycznym wyzwaniem w tolerancji immunologicznej. Kluczowy mechanizm utrzymywania tolerancji zachodzi w ranie grasicy, gdzie własne antygeny są prezentowane rozwijającym się komórkom T zarówno przez ropne komórki nabłonka grasicy (mTEC), jak i rezydentne komórki APC pochodzące ze szpiku kostnego. mTEC mają niezwykłą właściwość wyrażania szerokiej gamy specyficznych tkankowo własnych antygenów (TSA), które kształtują rozwijający się repertuar komórek T. Ta eklektyczna ekspresja antygenu opiera się na genie regulatora autoimmunologicznego (Aire) (22. 24); pacjenci z zaburzeniami w Aire ulegają zespołowi autoimmunologicznemu określanemu jako autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1, który charakteryzuje się wielonarządowymi naciekami immunologicznymi i autoprzeciwciałami (25). Tolerancja wobec TSA, poprzez delecję klonalną i rozwój Treg w grasicy, wydaje się być wyjątkowo skuteczna (Ryc. 1). Modele zwierzęce niedoboru Aire wykazały, że limfocyty T specyficzne dla TSA grasicy są praktycznie niewykrywalne na obrzeżach, gdy Aire jest funkcjonalny (26). Ponadto, znaczenie prezentacji TSA w grasicy dla chorób autoimmunizacyjnych jest potwierdzone przez badania genetyczne, które mają połączone warianty wpływające na ekspresję insuliny ludzkiej i receptora acetylocholinowego na podatność na cukrzycę typu (T1D) i myasthenia gravis, odpowiednio (5, 27). 28). Rycina Wady w zakresie tolerancji zarówno centralnej jak i obwodowej przyczyniają się do rozwoju autoimmunizacji. Po lewej: u zdrowych osób większość rozwijających się tymocytów z wysoce samoreaktywnymi TCR są usuwane podczas selekcji negatywnej, podczas gdy komórki nieautoreaktywne dojrzewają i opuszczają grasicę. Tregi są również wybierane na własne antygeny i wyrażają TCR o wyższym powinowactwie do własnych antygenów niż Tconv. Prezentacja własnych antygenów do rozwoju tymocytów przez Aire + mTECs i thymic DC jest integralną częścią negatywnej selekcji autoreaktywnych limfocytów T i generowania Treg. Po selekcji grasicy, limfocyty te migrują do peryferii, gdzie odgrywają kluczową rolę w zachowaniu tolerancji obwodowej, w szczególności poprzez kontrolowanie autoreaktywnych limfocytów T, które uniknęły selekcji negatywnej. Z prawej: u osób z chorobami autoimmunologicznymi Tregi demonstrują epigenetyczne, transkrypcyjne i funkcjonalne cechy niestabilności, które mogą skutkować utratą ekspresji Foxp3 i funkcji tłumienia. Te. Ex-Foxp3. komórki pozostają przekrzywione w kierunku autoreaktywności, a przy braku ekspresji Foxp3 mogą wytwarzać prozapalne cytokiny, które mogą przyczyniać się do patologicznego niszczenia tkanek obwodowych. Co więcej, Tregi są nieskuteczne w kontrolowaniu autoreaktywnych komórek T, które uniknęły selekcji negatywnej i są bardziej podatne na aktywację na obwodzie z powodu defektów w prezentacji własnych antygenów w grasicy. Interesujące jest to, że mTEC indukujące tolerancję gwałtownie się obracają, z okresem półtrwania wynoszącym 12-14 dni u dorosłych myszy (29). Po ablacji komórek genetycznych, Aire + mTECs powracają w ciągu trzech do pięciu dni (30), co sugeruje znaczną rezerwę miejscowych komórek nabłonka grasicy, ostatnio zidentyfikowanych jako populacyjna komórka nabłonka grasicy Sca1 (31, 32). Co ważne, szlak sygnalizacyjny RANK / RANKL jest głównym czynnikiem w tym procesie (33. 35). Traktowanie mAb anty-RANKL skutkuje delecją mTEC wyrażających Aire i zachowuje pozytywny wybór przedziału nabłonka korowego. Zgodnie z tymi wynikami, negatywna selekcja limfocytów T jest zaburzona, a autoreaktywne komórki T teraz unikają delecji grasicy. Szybki obrót mTECs prawdopodobnie stanowi ważny mechanizm pomagający zapewnić ciągłe wyświetlanie różnorodnych własnych antygenów do rozwijających się limfocytów T. Podczas gdy ludzka grasica ulega inwazji wraz z wiekiem, można zaobserwować wzrost w tymopoizy po immunosupresji (np. Z HIV lub terapiami cytotoksycznymi), a nowi migrujący gracze mogą być obserwowani u normalnych osób nawet późno w życiu (36, 37), co sugeruje wkład dla funkcji grasicy przez całe życie. Oznacza to, że można zastosować podejścia w celu wzmocnienia lub zablokowania procesu selekcji negatywnej, aby poprawić lub przełamać własną tolerancję
[podobne: herbata czarna właściwości, u bogdana, łowisko u bogdana ]
[podobne: sezam właściwości lecznicze, biustonosze na duzy biust, polipy woreczka żółciowego ]