Skip to content

Komórki T w zwalczaniu autoimmunizacji specyficznej względem narządu ad 5

1 miesiąc ago

733 words

Treści powstają z tymocytów, które oddziałują z samymi kompleksami pMHC o wysokim powinowactwie niewystarczającym do wywołania selekcji negatywnej (iii) i rozpoznają własne peptydy zarówno z niespecyficznych antygenów tkankowych związanych z homeostazą (różowe prostokąty), jak iz antygenów o ograniczonej tkance (żółte prostokąty), wyrażone pod kontrolą Aire w mTEC (iv). Po prawej: Na peryferiach, pozytywnie wybrane Tregi i Tconvs spotykają się z kompleksami pMHC, które tylko częściowo pokrywają się z tymi przedstawionymi w grasicy (v). Niestabilne i / lub specyficzne tkankowo kompleksy pMHC (v) mogą powstawać, gdy zewnątrzpomórkowe sampeptydy omijają klasyczne przetwarzanie, aby wiązać się z MHC klasy II we wczesnych endosomach (żółte trójkąty). Zatem, tTRE rozpoznające antygeny homeostazy mogą być aktywowane na obrzeżach (vi), podczas gdy tTregs wybrane na klasycznych kompleksach pMHC w grasicy nie mogą rozpoznać. Osobliwego. kompleksy pMHC wytworzone w sposób unikalny na obwodzie z tego samego antygenu ograniczonego do tkanek (vii). Te swoiste kompleksy pMHC mogą aktywować autoreaktywne komórki, które uniknęły selekcji negatywnej (Tconv B) (viii), jak również pTRE generowane na obwodzie (IX). Tak więc ograniczona różnorodność i częstość tTRE w tkance, w połączeniu ze zmniejszoną stabilnością i skutecznością pTregs w tkankach objętych stanem zapalnym, przyczynia się do niepowodzenia miejscowej immunoregulacji autoreaktywnych komórek Tconv i powstałej autoimmunizacji. W oparciu o te badania, ogólny powstający model postuluje, że tTregs i pTregs synergizują, aby zapobiegać autoimmunizacji w tkankach obwodowych zdrowych osób dzięki ich komplementarnemu repertuarowi i zdolnościom funkcjonalnym. U osób skłonnych do autoimmunizacji, jak opisano powyżej, obecność unikalnych kompleksów sampeptyd / MHC w tkankach, które nie są obecne w grasicy, oznacza, że tTregs mogą rozpoznawać zestaw własnych antygenów w grasicy, która różni się od własnych antygenów przedstawionych w peryferia, wpływając w ten sposób na ich zdolność do kontrolowania odpowiedzi autoimmunologicznych. Podczas gdy pTreg mogą z kolei być w stanie rozpoznać ten unikalny zestaw obwodowych autoantygenów, większa niestabilność pTregs w porównaniu z tTregs może zapobiec skutecznej kontroli autoreaktywnych komórek T w stanach zapalnych. Zatem, obwodowe przekształcanie TCR. repertuaru Treg może odgrywać rolę w zdolności Treg do rozpoznawania własnych antygenów w danej tkance docelowej w celu ochrony tej tkanki przed autoimmunizacją (100, 101). Jednak nieadekwatny repertuar tTregs w połączeniu z zaburzoną stabilnością i funkcją pTregs w stanie zapalnym może przyczynić się do autoagresji (Ryc. 2). Trwałość Treli Podczas gdy większość Tregów pozostaje Foxp3 +, podzbiór może stać się niestabilny i stracić ekspresję Foxp3 w stanach zapalnych lub limfopenicznych (102, 103). Na przykład CD4 + Foxp3 + Tregi można przeprogramować w celu wytworzenia IL-17 i IFN-y w środowiskach zapalnych u myszy i ludzi (76, 104, 105). Te. Ex-Foxp3. komórki mogą pośredniczyć w autoagresji w mysich modelach autoimmunologicznej cukrzycy i zapalenia stawów (102, 106). Warto zauważyć, że stabilność Treg był tematem kontrowersyjnym, ponieważ inne badania wykazały, że w pełni zróżnicowane Tregi były stabilne, podczas gdy komórki ex-Foxp3 pochodziły z luźno popełnionych Treg; jednak te badania nie zostały przeprowadzone w warunkach autoimmunizacji (107, 108). Odwrotnie, w modelu MSE EAE utratę niestabilności Foxp3 i Treg obserwowano w prawdziwych Tregach i występowały głównie w autoreaktywnych Tregach w kontekście aktywacji i zapalenia kierowanego przez sam antygen (109). Co więcej, podobne zjawiska plastyczności i niestabilności Treg zostały opisane u ludzi z T1D, RA i MS i odpowiadają odrębnym stadiom molekularnym z dyskretnymi sygnaturami epigenetycznymi i ekspresją genów (106, 110, 111). Mechanistycznie, podstawowym warunkiem utrzymania populacji Treg jest stabilna ekspresja Foxp3 (20, 112). Wymagania dotyczące ekspresji Foxp3 w Tregach obejmują przekazywanie sygnałów przez receptory kostymulujące i cytokiny (113. 116). Sygnalizacja TCR / CD28 i IL-2R są potrzebne nie tylko do rozwoju Treg i homeostazy, ale są krytyczne dla ich funkcji tłumienia (117, 118). W szczególności przekazywanie sygnału przez IL-2R ma kluczowe znaczenie dla utrzymania ekspresji Foxp3 i homeostazy Treg (119). Element intronowy Foxp3 znany jako konserwatywna sekwencja niekodująca 2 (CNS2, określany także jako region demetylowany specyficzny dla Treg) jest wysoce zdetylowany w Tregach, ale całkowicie metylowany w innych liniach komórek T (120. 122). CNS2 jest ważny dla stabilizacji ekspresji Foxp3 na stymulacji Treg i podziału w środowiskach zapalnych lub stanach ograniczonej IL-2 (123, 124)
[hasła pokrewne: prohormony skutki uboczne, sanatoria nad morzem nfz, dieta montignaca przepisy ]
[hasła pokrewne: dieta montignaca przepisy, ciśnienie atmosferyczne a samopoczucie, biedronka świątniki górne ]